[发明专利]醋酸棉酚阴道内给药棒及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属药物制剂及制备方法，涉及长效的醋酸棉酚阴道内给药棒及制备方法。

背景技术

子宫内膜异位症是一种严重影响妇女身心健康的妇科常见病，近年来其发病率呈上升趋势，高达30％以上。尽管经过100多年的研究，但子宫内膜异位症的病因和发病机理至今尚不清楚。目前按其组织发生、临床表现以及处理的不同将其分为腹膜型、卵巢型和深部浸润型三种类型。深部浸润型子宫内膜异位症(DIE)是子宫内膜异位症的一种特殊类型，其发病率也呈上升趋势，约占全部子宫内膜异位症的20-30％左右；其主要症状是各种疼痛包括性交痛、痛经、大便疼痛以及慢性盆腔疼痛等。但由于DIE病灶的分布位置比较特殊即位于子宫直肠窝，可能涉及多学科包括肠道外科、泌尿科和妇科等的疾病，再者，临床妇科医师一直对DIE这种疾病的病理和临床处理缺乏认识，因此，长期以来，DIE一直是被疏忽或使临床妇科医师感到“无能为力”的一种“不治之症”。

目前虽然对于DIE的病因及发病机理仍然不明确，但对于DIE的治疗则取得比较一致的见解，也就是，DIE的处理主要是外科手术切除DIE病灶，而不是传统的卵巢去势(或加子宫全切除术)治疗。随着当今妇科内镜技术的进展以及微型(如3芯片)集成块电视摄像机技术的发展，目前腹腔镜下进行DIE病灶的切除术逐渐替代开腹手术，并取得与开腹手术相同的疗效。但无能开腹或是腹腔镜下进行DIE患者的手术，均需要多学科包括妇科、肠道外科以及泌尿科等手术医师联合协作才能完成，而且创伤性很大，以致于部分DIE患者不能接受。由于在国内妇科医师不能夸学科进行手术，加上DIE患者的手术难度较大，因此，目前在国内DIE的外科手术治疗仍然在刚刚起步阶段。即使如此，综合最近10年Midline的文献后发现，尽管目前国外有高达70％以上的DIE患者行腹腔镜下手术，而且近期的疗效包括性交痛、痛经以及慢性盆腔疼痛等可取得与开腹手术相同疗效，高达80％以上，但仍然有超过30％的DIE患者临床症状复发需要进一步进行治疗。也就是说，外科手术的远期疗效仍然有待于研究。就目前对于DIE药物治疗而言，传统的药物包括GnRHa等对DIE几乎无效，而对于复发的DIE患者，传统的药物治疗更是无效。因此，探索一种能治疗DIE的药物是当务之急。

由于DIE病灶的病理组织是以局部肌纤维增生为主形成的结节性病灶，因此，对于DIE患者进行全身给药往往到达局部使其发挥药物疗效。设想用局部给药使局部达到药物有效治疗浓度是临床药物治疗DIE患者的一种新思路。最近国外学者人应用阴道局部醋酸棉酚给药可有效治疗DIE患者的性交痛、痛经以及慢性盆腔疼痛等临床症状，还可使部分DIE合并不孕患者受孕。可见，局部用药的疗效可能优越于全身用药，而且还没有全身用药药物的严重副作用，同时还可克服一般病人很难坚持长达3-6个月的治疗期。因此，如采用一种高效抗子宫内膜异位症药物进行局部治疗，使其治疗发挥其与全身给药等同的疗效，但又没有全身性的药物毒副反应，从而完成治疗期，这是临床解决药物难治性DIE患者的一种新思维。

醋酸棉酚是一种中成药，虽然口服主要用于男性计划生育，但用于临床妇科特别是子宫内膜异位症的疗效已经得到充分肯定。最近国内报道，醋酸棉酚口服给药用于治疗子宫内膜异位症的疗效几乎为100％，而唯一的缺点即造成严重的低钾副作用，这是使醋酸棉酚不能推广于临床妇科应用的主要原因。从醋酸棉酚的药物作用机理上看，醋酸棉酚主要作用于局部，即对卵巢雌、孕激素受体和子宫内膜甾体激素受体具有直接抑制作用，从而使子宫内病变部位逐渐萎缩达到治疗目的。另外，醋酸棉酚还可直接抑制子宫内膜生长并使其萎缩。由于DIE患者的病灶主要分布在阴道直肠窝，因此，如将醋酸棉酚放在阴道内让其长期定量释放，可发挥口服给药等同的作用，有望用于DIE患者的治疗。因此，采用这种药物的局部治疗，同时可避免全身性的药物毒副反应，而且价格便宜，从而完成治疗期，这是治疗本病的一种新思路。

考虑到临床治疗的迫切需要，将醋酸棉酚制成缓释棒剂，通过给药装置的制备、体外释放试验，体内释放试验以及模型动物的体内药效学研究，筛选合适的处方、工艺，确定合适的的药物剂量、释药速率，建立药物剂量、释药速率与药物疗效之间的相关性。

醋酸棉酚阴道内长效给药棒的研制，并最终应用于临床治疗。可为一种药物新剂型的研制奠定基础，并继续进行相关产品的开发与临床应用。

发明内容