[发明专利]一种增加促胰岛素分泌肽融合蛋白生物活性的方法

说明书

技术领域

本发明提供一种增加促胰岛素分泌肽融合蛋白生物活性的方法，涉及治疗非胰岛素依赖性糖尿病及肥胖症的长效药物的制备，在药学领域有良好的应用前景，属于生物医药技术领域。

背景技术

1、糖尿病

随着现代人类劳动强度显著下降和饮食习惯的改变，糖尿病的发病率迅速上升，根据WHO最新统计，全世界有糖尿病患者1.25亿，其中90％以上为II型糖尿病。糖尿病通常分为I型糖尿病和II型糖尿病两种。I型糖尿病，约占糖尿病病人总数的10％，常发生于儿童和青少年，病因是患者体内胰腺产生胰岛素的细胞已经彻底损坏，从而完全失去了产生胰岛素的功能。患者需依靠外源胰岛素存活，一旦中止胰岛素治疗则威胁生命。II型糖尿病，约占糖尿病病人总数的90％，发病年龄多数在35岁以后。II型糖尿病即非胰岛素依赖型糖尿病的确实发生机制，目前仍无定论，但推测可能受遗传及饮食失节、缺乏运动、形体肥胖、化学药物等的影响，逐渐形成的一种内分泌失衡之疾病。主要根源于胰岛之β细胞受损，致胰岛素分泌不足；或是胰岛受体障碍而不能正常利用胰岛素。随着我国国民经济的快速发展，人民生活水平不断提高，糖尿病发病率的上升及患者的低龄化现象越来越明显。上世纪70年代末，国内糖尿病的患病率还不足1％，而目前已达3％以上，2007年统计，中国糖尿病患者已有4000万人以上；据WHO最新数据预测，到2010年中国糖尿病人将增加4倍，且糖尿病人群的发展正趋于低龄化。因此防治糖尿病已是一项迫不及待的紧急任务。

2、肥胖症

肥胖，特别是上身肥胖，是世界上营养过剩的人群当中最常见的营养紊乱。大量研究证实，减轻体重可大大降低慢性疾病的危险，所述慢性疾病如糖尿病、高血压、高血脂症、冠心病和肌骨骼病。减轻体重是许多慢性疾病治疗的一个具体目标。目前帮助减轻体重的方法均不能让人完全满意。某些肥胖症患者可通过刻意调整行为来减轻体重，如改变饮食和增加运动；通过这些方法无法减轻体重的患者则可能是由于某些遗传因素，它们引起食欲增加，导致偏好高脂食物或脂肪生成代谢的倾向。因此，急需帮助减轻体重的新方法和组合物(如药物)来补充旧的方法。

3、促胰岛素分泌肽-1

促胰岛素分泌肽-1，也称类胰高血糖素样肽-1(Glucogan Like Peptide 1，简称GLP-1)是一个含37个氨基酸的短肽，GLP-1的成熟肽是由7-36个氨基酸组成，具有在血糖浓度较高情况下促进胰岛素分泌的功能。因此GLP-1在调节高血糖时不会产生低血糖副作用。又因GLP-1可以抑制食欲，减缓胃液分泌和胃排空(Nauck，1993；Gutniak et al，1992)，所以也可将其作为控制体重的药物。但GLP-1在人体内会迅速降解，在血清中的半衰期只有1-2分钟，因此无法发挥其生物学功能。研究表明，一些GLP-1的衍生物和类似物具有更好的生物活性和稳定性。例如，Amylin公司的Exenatide/Exendin-4，在人体内的半衰期为2-3小时，每天注射2次可改善血浆葡萄糖水平，同时在24周后体重也得到明显降低。但是Exenatide/Exendin-4也需要每天注射两次，仍然很不方便。N Nordisk公司的NN2211(Liraglutide)是GLP-1并连16-碳脂肪酸链，这个NN2211在体内和血浆白蛋白结合，致使血浆半衰期超过10小时，可以实现每天注射1次。

4、长效促胰岛素分泌肽融合蛋白质药物