[发明专利]新型激酶抑制剂

说明书

本申请是发明名称为“新型激酶抑制剂”，申请日为2003年7月18日的中国专利申请03821915.8(国际申请号为PCT/US2003/022826的PCT国际申请)的分案申请。

技术领域

本发明涉及抑制生长因子受体(如VEGFR-2和FGFR-1)酪氨酸激酶活性的化合物，因此可用作抗癌药。该化合物还可用于治疗癌症以外的疾病，所述疾病涉及通过生长因子和抗血管生成受体(如VEGFR-2)起作用的信号传导途径。

背景技术

正常的血管生成在各种过程中起重要的作用，包括胚胎发育、伤口愈合、肥胖和某些女性生殖功能过程。不需要的或病理性血管生成涉及各种疾病，包括糖尿病性视网膜病、牛皮癣、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、卡波西肉瘤和血管瘤、哮喘、癌症和转移性疾病(Fan et al，1995，Trend Pharmacol.Sci.16：57-66；Folkman，1995，Nature Medicine 1：27-31)。血管渗透性改变被认为在正常和病理性过程中都起重要作用(Cullinan-Bove et al，1993，，Endocrinology 133：829-837；Senger et al，1993 Cancer and Metastasis Reviews，12：303-324)。

受体酪氨酸激酶(RTKs)在生化信号的跨细胞膜传递中十分重要。这些跨膜分子特征性组成为从外至内依次连接的胞外配体结合域、质膜段以及胞内酪氨酸激酶域。配体与受体的结合导致受体相关酪氨酸激酶活性的刺激，导致受体和其它胞内蛋白上酪氨酸残基的磷酸化，引起各种细胞应答。至今，根据氨基酸序列同源性，鉴定了至少19种不同RTK亚家族。其中一个亚家族目前由fms样酪氨酸激酶受体Flt或Flt1(VEGFR-1)、包含激酶插入域的受体KDR(也称为Flk-1或VEGFR-2)和另一个fms样酪氨酸激酶受体Flt4(VEGFR-3)组成。其中两种RTK(Flt和KDR)表现为可与血管内皮生长因子(VEGF)高亲合力结合(De Vries et al，1992，Science 255：989-991；Terman et al，1992，Biochem.Biophys.Res.Comm.1992，187：1579-1586)。异源细胞表达的这些受体与VEGF的结合涉及细胞蛋白酪氨酸磷酸化状态和钙流出的改变。VEGF与酸性和碱性成纤维细胞生长因子(aFGF和bFGF)一起，被鉴定为在体外具有内皮细胞生长促进活性。值得注意的是aFGF和bFGF结合并激活名为FGFR-1的受体酪氨酸激酶。由于其受体的限制性表达，与FGFS相比，VEGF的生长因子活性相对特异性的针对内皮细胞。最近的证据表明，VEGF是正常和病理性血管生成(Jakeman et al，1993，Endocrinology，133：848-859；Kolch et al，1995，Breast Cancer Research and Treatment，36：139-155)和血管渗透性(Connolly et al，1989，J.Biol.Chem.264：20017-20024)中的重要刺激物。

在成人中，除组织再建(如伤口愈合和女性生殖循环)以及脂肪形成的情况之外，内皮细胞具有低增殖指数。但是在病理性状态如癌症、遗传性血管疾病、子宫内膜异位、牛皮癣、关节炎、视网膜病和动脉粥样硬化中，内皮细胞活跃增殖并形成血管。当置于生长因子如VEGF和bFGF的血管生成刺激下时，内皮细胞重新进入细胞周期，增殖、迁移并组织形成三维网络。现在广泛接受的是肿瘤扩散和转移的能力依赖血管网络的形成。

VEGF或bFGF与其相应受体的结合导致二聚化、酪氨酸残基自身磷酸化和酶活化。这些磷酸化酪氨酸残基用作特殊下游信号分子的“对接”位点，酶的活化导致EC活化。这些途径的破坏会抑制内皮细胞活化。FGFR-1途径的破坏也会影响肿瘤细胞增殖，这是由于除增殖的内皮细胞外，该激酶还在许多肿瘤类型中被活化。最后，最近的证据还表明，VEGF信号途径的破坏抑制内皮细胞迁移，该迁移是血管网络形成中决定性的过程。