[发明专利]环杷明在治疗基底细胞癌及其它肿瘤中的应用

说明书

本申请是申请日为2001年07月02日、申请号为01823442.9(国际申请号为PCT/TR01/00027)、发明名称为“环杷明在治疗基底细胞癌及其它肿瘤中的应用”的发明申请的分案申请。

本发明涉及环杷明(cyclopamine)在体内治疗基底细胞癌(BCC’s)的应用，通过诱导肿瘤细胞分化，以及凋亡将这些肿瘤细胞除去从而实现治疗作用，而对正常的组织细胞，包括正常表皮基底层及毛囊的未分化细胞无影响。环杷明通过非基因毒性机制引起细胞凋亡，因此与放疗及当前使用的绝大多数化疗药物通过损伤DNA发挥作用的方法不一样。这些先前的癌症化疗药物所不能达到的新效果使环杷明适于癌症治疗，适于治疗BCC’s其他肿瘤，所述肿瘤利用hedgehog/smoothened信号转导通路进行增殖及防止凋亡。

基底细胞癌是一种常见的上皮肿瘤。其发病率随年龄增长而升高。当前对BCC’s的治疗包括将肿瘤及其边缘正常组织手术切除，当不宜手术或手术不理想时，采取放疗或其它手段破坏肿瘤细胞。尽管具有留下疤痕及毁容的潜在副作用，但将肿瘤细胞清除完全的手术切除可以将其治愈。放疗通过造成大量不可恢复的DNA损伤而起作用，该损伤随后引发肿瘤细胞凋亡。放疗的这种作用模式，即继发于DNA损伤的细胞凋亡，与当前癌症治疗中使用的许多化疗药物的作用机理相似。然而，放疗及细胞毒性癌症化疗药物也会对肿瘤细胞以外的正常细胞的DNA造成损伤。因此，它们在癌症治疗中的有效性及有用性是非常有限的。放疗及基因毒性癌症化疗药物还存在另一烦扰的两难局面，即患者的原发癌症即使被治愈，其患新发癌症的危险明显地增加，因为在原发癌症的治疗中造成了DNA损伤并因此产生突变。因此，通过非基因毒性方式选择性诱导肿瘤细胞凋亡在癌症治疗领域最有前景。

BCC’s经常显示出基因patched的失活性突变，该基因编码一种为hedgehog蛋白的受体的跨膜蛋白，这些hedgehog蛋白的首次发现源于其在组织发育模式方面的作用。当不与hedgehog结合时，patched蛋白质抑制通过另一种跨膜蛋白smoothened的细胞内信号转导。Hedgehog与patched蛋白质的结合会解除这种抑制作用。然后，通过解除的smoothened的细胞内信号转导启动一系列细胞活动，最终导致hedgehog目的基因的表达及细胞行为发生改变。这种hedgehog/smoothen信号转导通路，首先在果蝇中得到证实，其一般特征在从果蝇到人的多种生物体中是保守的。然而，该通路在更高级的生物体中更加复杂(如人类多个基因与果蝇单一patched基因具有显著相似性)。已发现，patched基因的失活性突变可引起通过hedgehog/smoothened通路的组成型(无配体)信号转导。在所有BCC’s中，都发现了源于patched基因和/或下游通路元件突变引起的hedgehog/smoothened通路的过度活跃。痣样基底细胞癌综合征(NBCCS)源于patched基因的单倍不足性。NBCCS患者由于在先前所有细胞中都存在突变型patched基因，他们日后会发展为多发性的BCC’s。

环杷明为一种甾类生物碱，具有以下结构式。

发现环杷明在百合Veratrum califomicum中天然存在，可从其中或其它来源提取获得。在鸡胚及鼠培养细胞中发现了环杷明对hedgehog/smoothened通路的抑制作用。