[发明专利]一种盐酸头孢甲肟/无水碳酸钠药物组合物微球注射剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种盐酸头孢甲肟/无水碳酸钠药物组合物微球注射剂，属于医药技术领域。

背景技术

盐酸头孢甲肟为日本武田公司研制开发的第三代头孢菌素，1983年在日本首次上市，是一种广谱抗生素，通过抑制细菌细胞壁的生物合成而达到杀菌作用，对革兰阴性菌具有强抗菌作用是由于其具有良好的细胞外膜通透性，对β-内酰胺酶稳定，且对青霉素结合蛋合(PBPs)1A、1B和3的亲和力强，从而对细胞壁粘肽交联形成具有较强的阻碍作用。临床上主要用于各种敏感菌所致的败血症、烧伤感染、上呼吸道感染、肺炎、胆囊炎、胆管炎、腹膜炎、肾盂肾炎、尿路感染、膀胱炎、盆腔炎、附件炎及手术后感染等。

中国专利CN101444514A提供了一种注射用盐酸头孢甲肟制剂，由大豆磷脂、胆固醇、头孢甲肟制成脂质体制剂。该专利制备工艺较为复杂，而且脂质体的制备包封率很低，临床效果不明确。

中国专利CN101348494A公开了一种制备高纯度盐酸头孢甲肟的方法及其相应的粉针剂，先将盐酸头孢甲肟粗品大孔树脂吸附分离，凝胶柱纯化，制得高纯度的盐酸头孢替安，再无菌分装制得粉针剂。该专利从一定程度上提高了盐酸头孢替安的纯度，但稳定性较差，遇光、热极易变质分解，造成质量下降，影响疗效。

中国专利CN101569628A公开了一种盐酸头孢甲肟组合物粉针剂，由盐酸头孢甲肟100-150份和无水碳酸钠30-35份组成，无菌条件下分装制得。该专利较为简单，直接将原辅料混合，过筛，分装，但同样稳定性差，遇光热分解，极易变质。

中国专利CN1526396A公开了一种盐酸头孢甲肟的注射剂，采用碱性氨基酸特别是L-精氨酸替代无水碳酸钠作为盐酸头孢甲肟的助溶剂。该专利用精氨酸代替了无水碳酸钠，从一定程度上增加了相应的药理作用，对使用患者造成一定的影响，限制了部分用药人群，造成了一定的局限性。

发明内容

本发明的目的在于提供一种盐酸头孢甲肟/无水碳酸钠药物组合物微球注射剂，其通过一定的原辅料组合将盐酸头孢甲肟制成微球，再和无水碳酸钠混合无菌分装制得，大大增加了盐酸头孢甲肟的稳定性，制备工艺简单，包封率高，使用无水碳酸钠做助溶剂，复溶良好，没有受限性。同时盐酸头孢甲肟溶解度较低，不容易完全溶解的缺点通过微球制剂得到克服，提高了生物利用度。

制备微球的原辅料是本领域已知的，主要涉及药用高分子辅料，其可以是合成的或天然的，药用高分子辅料也可以是生物可降解的或生物不可降解的或生物可降解的和生物不可降解的组合，优选生物可降解的。可生物降解的药用高分子辅料，是指各种可以生物降解但不易溶于水的可药用的高分子材料，包括但不限于聚丙交酯-乙交酯、聚乳酸、聚乙醇酸、聚-3-羟基丁酸酯、聚乳酸-乙醇酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚邻酯、聚内酯、聚酐、聚乙烯醇(PVA)、聚乙二醇(PEG)、聚羟基丁酸酯-羟基戊酸酯共聚物、聚丙烯葡聚糖、聚羟基乙酸、聚乳酸-聚乙二醇、聚羟乙酸-聚乙二醇、明胶、白蛋白、甘露醇、海藻糖中的一种或其中的两种或两种以上的混合物等。采用上述可以生物降解的药用高分子辅料时，其分子量优选处于5,000～500,000道尔顿的范围。分子量大于500,000分子量过大，进入体内后不容易降解，有可能难以实现适当的血药浓度，而且释放时间会变得过长。分子量低于5000分子量过小，有可能难以实现缓释的目的。药用高分子辅料预期的降解速率和本发明活性成分预期的释放曲线可取决于所用单体的种类、所用的均聚物或共聚物、以及所用高分子辅料的不同混合物。

本发明优选低分子量的生物降解的药用高分子辅料，且优选为聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物和甘露醇的混合物。

本发明的微球可以进一步包含改善微球性质的表面活性剂。适合的表面活性剂包括但不限于泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚氧乙烯-失水山梨醇-脂肪酸酯例如吐温80、失水山梨醇脂肪酸酯、卵磷脂、聚氧乙烯烷基醚，优选应用泊洛沙姆188。

本发明的微球可进一步包含利于活性成分释放的碱性化合物例如碱性盐，例如碳酸钠、碱性碳酸锌、氢氧化镁、碳酸镁，或鱼精蛋白，例如人鱼精蛋白或鲑鱼鱼精蛋白，或具有胺残基的天然或合成的聚合物例如聚赖氨酸或甲基丙烯酸二甲氨基乙酯，优选应用无水碳酸钠。

经大量试验证实，本发明提供了头孢孟多酯钠/无水碳酸钠药物组合物微球注射剂，其技术方案如下：

一种盐酸头孢甲肟/无水碳酸钠药物组合物微球注射剂，其由盐酸头孢甲肟、无水碳酸钠、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物(PLA-PEG)、泊洛沙姆188、甘油和甘露醇组成，各组分重量份数为：