[发明专利]Nacyline类衍生物及制备和用途

说明书

发明领域

本发明属酶化学、药物化学和药理学领域，涉及Nacyline类衍生物及制备 方法，以及该类化合物在制备抗肿瘤药物中的用途。

发明背景

当今威胁人类健康的两大主要疾病分别是心脑血管疾病和肿瘤疾病，因 此，世界各国都投入了大量的人力、物力、财力来对这两种疾病的研究以及寻 找有效的药物对其治疗。由于萜类吲哚生物碱具有有效且广泛的药用活性以及 成药性，如长春新碱、长春花碱、以及喜树碱都可以作为良好的抗肿瘤药物， 阿吗碱具有降血压作用，Serpentine可以起到镇静作用(Kang Hee Nam，Hwa Jee Chung，Eo Jin Jeon，Mi Kyung Park，Yong Hyeon Yim，Jang Ryol Liu，Jeong Ho Park，In Vitro Biosynthesis of Strictosidine Using Lonicera japonica Leaf Exacts and Recombinant Yeast.Journal of Plant Biology.2007，50(3)，315-320.)。因此， 越来越多的人加入到对萜类吲哚生物碱的研究。目前，许多研究表明大多数萜 类吲哚生物碱是由异胡豆苷经不同的次生代谢途径转化而来的(Elke A.Loris， Santosh Panjikar，Martin Ruppert，Leif Barleben，Matthias Unger，Helmut Schubel， Joachim Stockigt，Structure-Based Engineering of Strictosidine Synthase：Auxiliary for Alkaloid Libraries.Chemistry & Biology，14，1-6.)。本发明则利用异胡豆苷 合成酶催化合成的取代异胡豆苷衍生物为起始物，通过快速简便的酶化学方法 合成得到具有多个手性中心多环结构的Nacyline类衍生物。同时，我们对 Nacyline类衍生物进行了体外抗肿瘤活性测试。

发明内容

本发明的目的是提供一种Nacyline类衍生物，以及它们的可药用盐，具有 以下结构通式：

式(1)

其中：

W，X，Y，Z相同或不同，选用碳或氮；

R₁，R₂，R₃，R₄相同或不同，选用氢、硝基、卤素、羟基、胺基、酰基、 含1～8个碳的饱和或不饱和烃基或烷氧基或含1～8个碳的烷胺基或酰基；当W， X，Y，Z都为碳时，R₁，R₂，R₃，R₄不能都为氢。

优选的式(1)化合物是：

I-1：(3aS，5S，9S，14S)-5，9-桥亚甲基-9-氢-8-氧-14-乙烯基-1，2，3，3a，4，5-六氢 -3，9a，12-三氮杂环壬四烯并[j，k]芴-6-甲酸甲酯

I-2：(3aS，5S，9S，14S)-5，9-桥亚甲基-9-氢-8-氧-12-甲氧基-14-乙烯基-1，2，3，3a，4，5- 六氢-3，9a-双氮杂环壬四烯并[j，k]芴-6-甲酸甲酯

I-3：(3aS，5S，9S，14S)-5，9-桥亚甲基-9-氢-8-氧-10-甲基-14-乙烯基-1，2，3，3a，4，5-六 氢-3，9a-双氮杂环壬四烯并[j，k]芴-6-甲酸甲酯

本发明的另一个目的是提供一种由取代异胡豆苷类化合物制备式(I)化 合物的方法：将取代异胡豆苷衍生物在一定浓度的硫酸溶液中反应制备得到式 (I)化合物，反应式为：

本发明的又一目的是提供Nacyline类衍生物在制备防治肺癌和慢性髓原 细胞白血病的药物中的应用。

本发明式(1)化合物具有重要的生物活性，体外对人肺癌细胞(A549)， 人慢性髓原细胞白血病细胞(K562)的细胞毒活性试验表明此类衍生物对肿瘤 细胞生长具有抑制作用，可成为新的防治肺癌和慢性髓原细胞白血病药物。