[发明专利]7-氨基头孢甲巯四氮唑的制备方法无效

专利信息
申请号: 201010144265.0 申请日: 2010-03-17
公开(公告)号: CN101787035A 公开(公告)日: 2010-07-28
发明(设计)人: 徐斌 申请(专利权)人: 徐斌
主分类号: C07D501/18 分类号: C07D501/18;C07D501/04
代理公司: 暂无信息 代理人: 暂无信息
地址: 132013 吉林省吉林*** 国省代码: 吉林;22
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摘要:
搜索关键词: 氨基 头孢 甲巯四氮唑 制备 方法
【说明书】:

技术领域

发明涉及一种头孢类中间体7-氨基头孢甲巯四氮唑的制备方法,该中间体用于头孢甲肟、头孢匹胺等的合成,属医药化工技术领域。

背景技术

7-氨基头孢甲巯四氮唑,化学名称:7-氨基-3-[1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸。

化学结构式:

7-氨基头孢甲巯四氮唑,用于头孢类产品如头孢甲肟、头孢匹胺等的合成,是由7-ACA与5-巯基-1-甲基四唑反应制得。

我们通过以不同工艺生产的7-氨基头孢甲巯四氮唑为原料,制得盐酸头孢甲肟,通过质量研究及稳定性考察发现,制得的产品稳定性差,杂质含量高,易产生高分子聚合物杂质。大量的临床试验及研究已证实,β-内酰胺类抗生素过敏反应并非由药物本身所致,而是与药物中存在的高分子杂质有关。近年来临床发现:同一品种不同厂家的产品、同一品种不同批号的产品,有的易发生过敏反应,有的则不易发生过敏反应;也就是说,药物的质量直接影响着过敏反应的发生率。高分子杂质的含量越低,过敏反应的发生率也就越低,反之,高分子杂质的含量越高,过敏反应的发生率也就越高。

本发明提供了一种新的7-氨基头孢甲巯四氮唑的生产工艺,通过该工艺可以得到纯度高、稳定性好的中间体7-氨基头孢甲巯四氮唑,以此中间体为原料,可以生产出质量高、稳定性好的头孢甲肟、头孢匹胺等产品。

发明内容

本发明的目的是提供一种能制得高纯度7-氨基头孢甲巯四氮唑的生产工艺,以解决以该中间体为母核的头孢产品如头孢甲肟、头孢匹胺等的质量差、稳定性差、有关物质和聚合物等杂质高、含量低等问题,有助于提高产品质量和产品稳定性,更好的保证临床用药安全。

技术方案:

以7-ACA、5-巯基-1-甲基四唑为起始原料,在乙腈中,冷至-10~10℃,加入三氟化硼-乙腈溶液,升温至25~40℃,搅拌3小时,冰浴冷却至-10~10℃。搅拌下,将反应液倾入预冷至-10~10℃的含EDTA和亚硫酸氢钠的溶液中,维持0~10℃用氨水调溶液pH2.5,继续搅拌1小时,过滤,滤饼用乙腈、水和丙酮洗涤,于40℃以下真空干燥,得白色粉末,即7-氨基头孢甲巯四氮唑。

化学反应式:

具体实施方式

实施例1

在干燥反应瓶中,加入7-ACA 272g(1.0mol)、5-巯基-1-甲基四唑140g(1.2mol)和乙腈1500ml,冷至0℃,加入三氟化硼-乙腈溶液1200ml,升温至25℃,搅拌3小时,冰浴冷却至0℃。搅拌下,将反应液倾入预冷至0℃的2000ml含0.5gEDTA的0.25%的亚硫酸氢钠溶液中,维持0~2℃用氨水调溶液pH2.5,继续搅拌1h,过滤,滤饼用乙腈、水30ml和丙酮洗涤,于40℃以下真空干燥,得白色粉末298g,重量收率110%,熔点263-265℃。

实施例2

在干燥反应瓶中,加入7-ACA 272g(1.0mol)、5-巯基-1-甲基四唑140g(1.2mol)和乙腈1500ml,冷至5℃,加入三氟化硼-乙腈溶液1200ml,升温至25℃,搅拌3小时,冰浴冷却至5℃。搅拌下,将反应液倾入预冷至5℃的2000ml含0.5gEDTA的0.25%的亚硫酸氢钠溶液中,维持0~2℃用氨水调溶液pH2.5,继续搅拌1h,过滤,滤饼用乙腈、水30ml和丙酮洗涤,于40℃以下真空干燥,得白色粉末305g,重量收率112%,熔点263-265℃。

实施例3

在干燥反应瓶中,加入7-ACA 272g(1.0mol)、5-巯基-1-甲基四唑140g(1.2mol)和乙腈1500ml,冷至5℃,加入三氟化硼-乙腈溶液1200ml,升温至30℃,搅拌3小时,冰浴冷却至0℃。搅拌下,将反应液倾入预冷至0℃的2000ml含0.5gEDTA的0.25%的亚硫酸氢钠溶液中,维持0~2℃用氨水调溶液pH2.5,继续搅拌1h,过滤,滤饼用乙腈、水30ml和丙酮洗涤,于40℃以下真空干燥,得白色粉末302g,重量收率111%,熔点263-265℃。

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