[发明专利]一种合成醋酸卡泊芬净的方法

说明书

技术领域

本发明涉及制备卡泊芬净及其酸加成盐的新方法及其中间体的制备方法。

背景技术

醋酸卡泊芬净为肺念菌素B₀的半合成衍生物，于2001年2月在美国首次上市。本品具有广谱抗真菌活性，适用于食管念珠菌病，以及其它药物如两性霉素B、两性霉素B脂质体、伊曲康唑等治疗无效或不耐受的侵入性曲霉病。

醋酸卡泊芬净的制备方法描述在WO9421677、EP620232、WO9624613、US5552521、WO9747645、US5936062、WO02083713、EP1785432和J.Org.Chem.，2007，72，2335-2343中。

WO9421677和EP620232公开了以下方法：以肺念菌素B₀为原料制得氰基化合物，再用硼氢化钠/六水合氯化镍/六水合氯化钴还原得醋酸卡泊芬净。反应式如下：

WO9624613和US5552521公开了以下方法：肺念菌素B₀的伯酰胺官能团被还原为相应的胺基，再与苯硫酚反应，最后和乙二胺反应得醋酸卡泊芬净。反应式如下：

WO9747645、US5936062和J.Org.Chem.，2007，72，2335-2343公开了以肺念菌素B₀为原料的两种立体选择性方法。第一种方法包括：用苯硼酸为保护基，肺念菌素B₀的伯酰胺官能团被还原为相应的胺基，再与苯硫酚反应，最后和乙二胺反应得醋酸卡泊芬净；反应式如下：

第二种方法包括：肺念菌素B₀和苯硫酚反应后，用苯硼酸为保护基，伯酰胺官能团被还原为相应的胺基，再和乙二胺反应，得醋酸卡泊芬净。反应式如下：

WO02083713和EP1785432公开了制备肺念菌素B₀类氰基化合物的方法，以及由此化合物制备醋酸卡泊芬净的方法。反应式如下：

然而，就产率、纯度和稳定性而言，已知方法不是用于工业生产的最佳方法。已知制备醋酸卡泊芬净的方法必须使用数个色谱步骤以纯化中间体和最终产物。色谱步骤的多次使用，使得工业生产中成本大幅增加，产生较多的三废，也提高了操作的难度；因此可用常规的分离提纯方法(如结晶、成盐等)得到中间体是工业生产所需的。同时，部分已有的合成方法中，制备肺念菌素B₀类氰基化合物时不可避免地导致异构体生成，合成的中间体及最终产物，无显著的立体选择性和/或收率不高。所以需要进一步研究适合工业化生产的制备醋酸卡泊芬净的方法和工艺条件。

发明内容

本发明提供了制备卡泊芬净及其酸加成盐的新方法，同时提供了制备卡泊芬净的中间体或其酸加成盐的新方法。本发明步骤简短，能够方便地同比例扩大，易于工业化生产。

本发明包括以下步骤：

1)使式IV化合物

化合物IV

与苯硫酚反应，得到式III化合物；

化合物III

2)使式III化合物

化合物III

与乙二胺反应，得到式II化合物或其酸加成盐；

化合物II

3)可选择地，由式II化合物制备得到式II化合物的酸加成盐；

4)使化合物II或其酸加成盐还原，得到化合物I所示的卡泊芬净或其酸加成盐。

化合物I

发明详述

制备卡泊芬净或其酸加成盐的新方法，具体包括以下步骤：

1)制备化合物III。本发明中化合物III可按已知文献J.Org.Chem.，2007，72，2335-2343的方法制备。

2)将化合物III与乙二胺在纯乙二胺或在溶于选自醇类溶剂或醚类溶剂的乙二胺溶液中进行反应，得化合物II粗品。优选在纯乙二胺或在溶于选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、异丙醇、2-甲基四氢呋喃、苯、甲苯、丙酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、三氟乙醇、乙腈、二氯甲烷、氯仿的乙二胺溶液中进行反应。进一步优选，在纯乙二胺或在溶于选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、异丙醇、2-甲基四氢呋喃的乙二胺溶液中进行反应。

化合物III与乙二胺的反应温度在0℃～50℃。

本发明优选的一种实施方案是，将式II化合物制备成为固体。