[发明专利]高纯盐酸安妥沙星的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及高纯盐酸安妥沙星的制备方法。

背景技术

盐酸安妥沙星是具有以下结构式的抗菌药：

其化学名称为：(S)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-8-氨基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸盐酸盐，这是一种高度有效的抗感染药物。根据CN1055927C专利公开的制备方法，其缩哌反应收率仅为55％，存在原料浪费较多，生产成本较高的缺点，同时其纯度达不到盐酸安妥沙星原料质量标准的要求。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种高纯盐酸安妥沙星的制备方法。

为解决上述技术问题，本发明公开了一种制备高纯盐酸安妥沙星的生产工艺方法，其技术方案为：(1)安妥沙星的制备：①将来源丰富的(S)-9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲基-8-氨基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸(简称氨基左氧羧酸物)、N-甲基哌嗪和吡啶按照重量比1∶1.5-2.5∶15-25置于搪瓷夹套反应釜中，特别优选重量比为1∶1.92∶20；②搅拌溶解后蒸汽加热至回流，加热温度110-120℃反应8-12小时，特别优选加热温度115℃±2℃反应10小时；③减压蒸出吡啶，残余物按氨基左氧羧酸物与乙醇重量比1∶4.21投入乙醇，过滤，滤饼用乙醇洗涤，在60-100℃进行常压干燥或真空干燥8小时得安妥沙星粗品，该反应收率在80％左右。(2)高纯盐酸安妥沙星的制备：①将上述所得的安妥沙星粗品和水按重量比1∶25-35的比例投入搪瓷夹套反应釜中，搅拌下缓慢加入盐酸使溶液的pH值为4.0～4.5，并保持30分钟；②用精密微孔滤膜过滤，置洁净反应釜中，缓缓滴加氨水溶液调节pH值为7.0～7.5，并保持30分钟；③抽滤，按滤饼湿重3倍加水至结晶反应釜中，搅拌下加入滤饼，滴加盐酸调节pH至4.0～4.5，保持30分钟；④趁热用精密滤器过滤，滤液压入洁净区内的结晶釜中，蒸馏出约2/3的水分。⑤通入冷却水进行冷却，至常温析出结晶后离心过滤；⑥滤饼在60-100℃进行常压干燥或真空干燥8小时，将干燥后的盐酸安妥沙星在粉碎机中粉碎，将粉碎后的产品置于多维混合机内混合均一，即得盐酸安妥沙星精品，该步反应收率约为75％。

按照本发明提供的制备方法制备高纯盐酸安妥沙星，具有原料浪费少、生产成本较低的优点，同时制备的高纯盐酸安妥沙星的纯度能达到盐酸安妥沙星原料质量标准的要求。

具体实施方式

下面通过实施例来进一步说明本发明。

将(S)-9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲基-8-氨基-7-氧代-71H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸(简称氨基左氧羧酸物)、N-甲基哌嗪和吡啶按照重量比2.56kg∶4.9kg∶52kg投料，搅拌溶解后蒸汽加热至回流，加热温度115℃±2℃反应10小时，减压蒸出吡啶，残余物投入乙醇10.8kg，过滤，滤饼用乙醇洗涤，在60-100℃进行常压干燥或真空干燥8小时得安妥沙星粗品。将上述所得的安妥沙星粗品和水按重量比2.68kg∶80kg的比例投入搪瓷夹套反应釜中，搅拌下缓慢加入盐酸使溶液的pH值为4.0～4.5，并保持30分钟，用精密微孔滤膜过滤，置洁净反应釜中，缓缓滴加氨水溶液调节pH值为7.0～7.5，并保持30分钟，抽滤，按滤饼湿重3倍加水至结晶反应釜中，搅拌下加入滤饼，滴加盐酸调节pH至4.0～4.5，保持30分钟，趁热用精密滤器过滤，滤液压入洁净区内的结晶釜中，蒸馏出约2/3的水分，通入冷却水进行冷却，至常温析出结晶后离心过滤，滤饼在60-100℃进行常压干燥或真空干燥8小时，将干燥后的盐酸安妥沙星在粉碎机中粉碎，将粉碎后的产品置于多维混合机内混合均一，即得高纯盐酸安妥沙星精品。

经上述反应得到的盐酸安妥沙星的质量标准可达到国家食品药品监督管理局YBH0452009质量标准的要求。质量标准如下：

本品为(S)-(-)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-8-氨基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de]-[1，4]苯并噁嗪-6-羧酸盐酸盐。按干燥品计算，含C18H21FN4O4不得少于89.3％。

[性状]本品为亮黄色结晶性粉末；无臭、味苦。

本品在水、冰醋酸中溶解，在甲醇中微溶，在乙醇、乙酸乙酯中几乎不溶。