[发明专利]盐孢菌酰胺及其使用方法

说明书

本申请是分案申请，原申请的申请日为2004年6月18日，申请号为200480020530.7(PCT/US2004/019453)，发明名称为“盐孢菌酰胺及其使用方法”。相关申请的交叉参考

本申请要求基于2004年4月30日提交的美国申请序列号10/838,157和2003年6月20日提交的美国申请序列号10/600,854的优先权，这两个申请的名称均为“盐孢菌酰胺(salinosporamide)及其使用方法”。

资助信息

本发明中部分是在政府支持下进行的，美国国立卫生研究院国家癌症研究所授予的批准号为CA44848。美国政府享有本发明的一定权利。

发明背景

发明领域

本发明一般涉及抗肿瘤剂，特别是涉及盐孢菌酰胺及其作为抗肿瘤剂的应用。

背景信息

特征是细胞增生不受细胞生长正常控制的肿瘤类疾病，是人类死亡的一个主要原因。化疗的临床经验表明，希望有新的更有效的细胞毒素类药物来治疗这些疾病。的确，由于对转移到不同部位的新的肿瘤和癌细胞类型的识别，以及由于抗肿瘤治疗方案作为一种主要的和附加的癌症医学疗法的有效性，抗肿瘤剂的使用已经增加。

由于抗肿瘤剂是细胞毒素(对细胞有毒)，因此它们不仅会干扰肿瘤细胞的生长，而且也会干扰正常细胞的生长。抗肿瘤剂对肿瘤细胞的作用要大于对正常细胞的作用，原因是肿瘤细胞的生长很快。因此，抗肿瘤剂所作用的正常组织细胞是快速分裂的细胞，如骨髓(在低血细胞计数中见到)，毛囊(以脱发方式见到)以及GI粘膜上皮(引起恶心，呕吐，丧失食欲，腹泻)。通常，抗肿瘤剂具有任何种类的人类用药的最低治疗指数，从而产生了对生命造成威胁的重大潜在毒性。某些通常使用的抗肿瘤剂对特异性组织具有独特而急性的毒性。例如，长春花属生物碱对神经组织有重大毒性，而阿霉素对心脏组织有特异性毒性，博来霉素对肺部组织具有毒性。

因此，对于有效抑制高增生性细胞的增生，同时具有低于现有抗肿瘤剂的IC50值，从而导致潜在的严重副作用显著下降的抗肿瘤剂，仍存在继续的需求。

发明概述

本发明基于海洋放线菌菌株CNB392和CNB476的某些发酵产物是高增生性哺乳动物细胞的有效抑制剂这一发现。CNB392和CNB476菌株存在于小单孢菌科中，而且盐孢菌(Salinospora)这一属名(generic epithet)已经被提议用于这种专性海洋族群。由这种菌株产生的反应产物被归为盐孢菌酰胺，在治疗肿瘤疾病方面特别有效，这是由于其具有低分子量、低IC50值、高药效，以及癌细胞对真菌的选择性。

在本发明的一种实施方式中，提供了具有结构(I)的化合物：其中：R₁至R₃各自独立地为-H，烷基，取代烷基，链烯基，取代链烯基，炔基，取代炔基，芳基，取代芳基，杂芳基，取代杂芳基，杂环基，取代杂环基，环烷基，取代环烷基，烷氧基，取代烷氧基，硫烷基(thioalkyl)，取代硫烷基，羟基，卤素，氨基，酰胺基，羧基，-C(O)H，酰基，氧酰基(oxyacyl)，氨基甲酸酯，磺酰基，氨磺酰，或砜基；每个R₄独立地为烷基，取代烷基，链烯基，取代链烯基，炔基，取代炔基，芳基，取代芳基，环烷基，取代环烷基；E₁至E₄各自独立地为-O，-NR₅或-S，其中R₅为-H或C₁-C₆烷基；且x为0到8。

在本发明的进一步实施方式中，提供了具有结构(II)的化合物：其中：R₁至R₃各自独立地为-H，烷基，取代烷基，链烯基，取代链烯基，炔基，取代炔基，芳基，取代芳基，杂芳基，取代杂芳基，杂环基，取代杂环基，环烷基，取代环烷基，烷氧基，取代烷氧基，硫烷基，取代硫烷基，羟基，卤素，氨基，酰胺基，羧基，-C(O)H，酰基，氧酰基，氨基甲酸酯，磺酰基，氨磺酰，或砜基；每个R₄独立地为烷基，取代烷基，链烯基，取代链烯基，炔基，取代炔基，芳基，取代芳基，环烷基，取代环烷基；E₁至E₄各自独立地为-O，-NR₅，或-S，其中R₅为-H或C₁-C₆烷基；以及x为0到8。