[发明专利]一种制备瑞苏伐他汀钙的方法

权利要求书

1.一种瑞苏伐他汀钙的制备方法，其特征在于该方法包括下列步骤：

反应式如下：

(1)4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2氯嘧啶-5-甲醛化合物1和(3R)-叔丁基二甲硅氧基-5-氧代-6-三苯基磷烯己酸酯化合物9在有机溶剂中进行缩合反应，得到(R，E)-3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-7-(2-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基)-5-氧代-6-庚烯酸酯 化合物2；

(2)(R，E)-3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-7-(2-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基)-5-氧代-6-庚烯酸甲酯(化合物2)在有机溶剂中，酸性条件下，脱去羟基的硅醚保护基，得到(R，E)-7-(2-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基)-3-羟基-5-氧代-6-庚烯酸酯 化合物3；

(3)在有机硼试剂存在下，(R，E)-7-(2-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基)-3-羟基-5-氧代-6-庚烯酸甲酯(化合物3)在无水处理的有机溶剂中，还原剂存在下，立体选择性地还原得到(3R，5S，E)-7-(2-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基)-3，5-二羟基-6-庚烯酸甲酯 化合物4；

(4)在酸的催化下，(3R，5S，E)-7-(2-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基)-3，5-二羟基-6-庚烯酸甲酯(化合物4)与1.0-5.0倍摩尔量的2，2-二甲氧基丙烷进行反应，得到(3R，5S，E)-7-(2-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基)-2，2-二甲基-3，5二氧烷-6-庚烯酸甲酯 化合物5；

(5)(3R，5S，E)-7-(2-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基)-2，2-二甲基-3，5二氧烷-6-庚烯酸甲酯(化合物5)和1.0-5.0倍摩尔量的N-甲基甲磺酰胺在有机碱和无机碱存在下进行缩合反应，得到(3R，5S，E)-7-(2-(N-甲基甲磺酰胺基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基)-2，2-二甲基-3，5二氧烷-6-庚烯酸甲酯 化合物6；

(6)在有机溶剂中，(3R，5S，E)-7-(2-(N-甲基甲磺酰胺基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基)-2，2-二甲基-3，5二氧烷-6-庚烯酸甲酯(化合物6)酸性条件下，脱丙叉保护；然后，化合物7不经分离，在碱性条件下水解酯基，得到(3R，5S，E)-7-(2-(N-甲基甲磺酰胺基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基)-3，5二羟基-6-庚烯酸 化合物8；

(7)化合物8与无机钙盐成盐，得到瑞苏伐他汀钙。

2.根据权利要求1所述的一种瑞苏伐他汀钙的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)反应的溶剂选自甲苯、苯、乙腈、四氢呋喃、正己烷、二氧六环中的一种或者多种混合的溶剂，优选为乙腈或四氢呋喃；反应温度为60～120℃，优选为溶剂的回流温度；反应时间为5-20个小时，优选的反应时间为反应过程中原料化合物1的消失时间；化合物1和化合物9的反应摩尔比为1比0.5～3，优选为1比1～2；化合物9中的R为烷基、环烷基或苄基，优选甲基、乙基或叔丁基。

3.根据权利要求1所述的一种瑞苏伐他汀钙的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氧六环或丙酮中的一种或多种混合溶剂，所述的酸选自盐酸、硫酸、氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸、甲酸、冰醋酸或磷酸中的一种或多种混合酸，酸的摩尔数为化合物1的1-5倍量，反应温度控制在10-25℃。

4.根据权利要求1所述的一种瑞苏伐他汀钙的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)反应溶剂为无水四氢呋喃/无水甲醇v/v＝4∶1的混合溶剂或无水四氢呋喃/无水乙醇v/v＝4∶1的混合溶剂；所述的有机硼试剂选自三甲基硼、三乙基硼、二乙基甲氧基硼、三甲氧基硼或三乙氧基硼中的一种或多种，有机硼试剂的量为化合物3的摩尔量的1.0-1.5倍，优选为1.0倍摩尔量；反应温度控制在0℃--80℃，优选为-40℃--60℃；所述的还原剂为硼氢化钠或硼氢化钾，还原剂的量为化合物3的1-4倍摩尔量；