[发明专利]一种基于离子液体的氢化可的松生产工艺

说明书

技术领域：本发明涉及一种黑根霉菌法生产氢化可的松的方法

背景技术：

氢化可的松(Hydrocortisone，HC)的化学名称为11β，17α，21-三羟基孕甾-4-稀-3，20-二酮，属 肾上腺皮质激素类药，是激素类药物中产量最大的品种，其结构式为：

HC能影响糖代谢，具有抗炎、抗病毒、抗休克和抗过敏等作用。主要用于肾上腺皮质功能减退症的替 代治疗及先天性肾上腺皮质功能增生症的治疗，也可用于类风湿性关节炎、风湿性发热、痛风支气管哮喘、 过敏性疾病，并可用于严重感染和抗体休克治疗等。

HC的合成方法通常包括化学合成法和半合成法两种，化学合成法由于合成步骤多，总收率低工 业应用较少。目前生产几乎都采用含甾体母核的生物质作原料的半合成法。以醋酸可的松为起始原料，经 缩氨脲保护C11、C20位上的酮基，用钾硼氢还原C11为上酮基使成为β-OH，再脱去C11、C20位上的 保护基和水解C21位上的乙酰基后得到HC的合成工艺，是我国氢化可的松生产中应用较多的工艺。然而 当用NaNO₂，HCl体系去保护时由于选择性低，结晶困难使得产品收率较低，这样就大大增加了生产成本。 离子液体作为由有机阴阳离子组成的有机盐具有独特的极性特征，在有机合成反应中可起到溶剂、导向剂、 相转移剂等多重作用。通过离子液体的结构设计，实现氢化可的松高选择性、高结晶效率意义重大。

发明内容

本发明主要针对以醋酸可的松为初始原料，先经缩氨基脲保护，后用硼氢化钾还原后得到的还原物， 去保护时收率低的问题，提出了利用离子液体作相转移催化剂促进其反应的方法。具体方案如下：

当适当配比的氢化可的松还原物溶解到盐酸溶液以后，加入少量的离子液体搅拌使其混合均匀，然后 控制适当温度缓慢加入亚硝酸钠，滴加后半小时取样化验待反应完全后，破坏掉多余的亚硝酸钠和盐酸， 结晶过滤得氢化可的松粗品。加入离子液体后的粗品收率可提高5-15％。

本发明中使用的离子液体由咪唑类、季氨盐类阳离子和一种阴离子组成，其中咪唑类阳离子由不同碳 数的N基取代咪唑中的一种，阴离子可以是中性或者碱性的离子。具体结构可举例如下：

[emim][PF₆]：1-乙基-3-甲基咪唑氟磷酸盐

[bmim][BF₄]：1-丁基-3-甲基咪唑氟硼酸盐

[bmim][PF₆]：1-丁基-3-甲基咪唑氟磷酸盐

[dmim][PF₆]：1-癸基-3-甲基咪唑氟磷酸盐

[dmim][BF₄]：1-癸基-3-甲基咪唑氟硼酸盐

[mmim][BF₄]：1-甲基-3-甲基咪唑氟硼酸盐

具体实施方式：

本发明用以下实施例说明，但本发明并不限于下述实施例，在不脱离前后所述宗旨的范围下，变化实 施都包含在本发明的技术范围内。

实施例1

将10g还原物在氮气保护下溶解到7％的稀盐酸溶液中，待溶清后加入1g[mmim][BF₄]，搅拌10min。 降温到0～-5℃后，缓慢滴加15％的亚硝酸钠20ml，滴加后保温反应两小时，取样用薄层色谱跟踪反应， 当原料斑点消失后。缓慢滴加约30％尿素溶液30g，滴加完毕后搅拌反应30min，取样用淀粉碘化钾试纸检 验。合格后，缓慢加入NaHCO₃，并用PH试纸检验。待中和完毕后继续搅拌30min，加入4ml氯仿，当出现 结晶后降温到0-5℃，过滤、干燥后得氢化可的松粗品7g，收率提高7.9％。

实施例2

将10g还原物在氮气保护下溶解到7％的稀盐酸溶液中，待溶清后加入1g[Bmim][PF₆]，搅拌10min。 降温到0～-5℃后，缓慢滴加15％的亚硝酸钠20ml，滴加后保温反应两小时，取样用薄层色谱跟踪反应， 当原料斑点消失后。缓慢滴加约30％尿素溶液30g，滴加完毕后搅拌反应30min，取样用淀粉碘化钾试纸检 验。合格后，缓慢加入NaHCO₃，并用PH试纸检验。待中和完毕后继续搅拌30min，加入4ml氯仿，当出现 结晶后降温到0-5℃，过滤、干燥后得氢化可的松粗品6.9g，收率提高6.6％。