[发明专利]PTP1B抑制剂及其制备和在制备治疗2型糖尿病药物中的应用

权利要求书

1.一种PTP1B抑制剂，其特征在于：所述化合物为双-(2，3，6-三溴-4，5-二甲氧基-苯基)-甲酮，结构式如下：

其中苯环的2，2′，3，3′和6，6′位碳所连接的基团为溴原子；4，4′和5，5′位碳与甲氧基相接；化学名称中文为：双-(2，3，6-三溴-4，5-二甲氧基-苯基)-甲酮；英文为：bis-(2，3，6-tribromo-4，5-dimethoxy-phenyl)-methanone。

2.一种权利要求1所述抑制剂的制备方法，其特征在于：所述的化合物合成路线为：

Scheme 1(a)多聚磷酸，70～90℃，60～120min；(b)溴素(溴素∶化合物3摩尔比＝2∶1)，乙酸，室温；(c)溴素(溴素∶化合物4摩尔比＝4∶1)，三氯化铝，乙酸，70～90℃；(d)NBS(NBS∶化合物5摩尔比＝2∶1)，浓硫酸，室温。

3.按照权利要求1所述制备方法，其特征在于：所述抑制剂具体制备过程如下，

(1)按照摩尔比1∶1比例将藜芦酸、藜芦醚与多聚磷酸加入到容器瓶中，藜芦酸与多聚磷酸的质量比为1∶4～1∶5，70～90℃搅拌反应60～120min；冷却至60℃并在30min内向反应物中滴加反应体系5倍体积量的冰水混合物，此时反应物中析出大量不溶于水的粉红色固体；过滤除水后，将得到的固体溶于二氯甲烷中，固体与二氯甲烷的质量/体积为1∶5～1∶10，依次用等体积的质量浓度3％氢氧化钠溶液和蒸馏水分别洗涤3～5次；无水硫酸钠干燥二氯甲烷相后，减压浓缩得粉色固体；石油醚洗涤固体物三次后减压蒸干得淡黄色固体，经过波谱分析，确证化合物为bis-(3，4-dimethoxy-phenyl)-methanone；

(2)将质量比例为1∶10～1∶15反应(1)中制备的化合物bis-(3，4-dimethoxy-phenyl)-methanone和乙酸加入反应瓶中，室温下快速搅拌使固体溶解；将体积比1∶2溴素加至乙酸中稀释，化合物bis-(3，4-dimethoxy-phenyl)-methanone∶溴素摩尔比＝1∶2，室温下快速滴加至反应瓶中，20min内滴加完毕；溴素滴加完毕后，室温下搅拌继续反应1h后有浅黄色沉淀析出，TLC检测反应终点，原料点消失后停止反应；反应液倒入盛有饱和食盐水的分液漏斗，加入二氯甲烷萃取3～5次，合并有机相；无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得褐色固体；丙酮反复洗涤固体，减压蒸干得微黄色粉末，经过波谱分析，确证化合物为bis-(2-bromo-4，5-dimethoxy-phenyl)-methanone；

(3)将质量比例为1∶15～1∶20反应(2)中制备的化合物bis-(2-bromo-4，5-dimethoxy-phenyl)-methanone和乙酸加入反应瓶中，升温至40～50℃加入三氯化铝，三氯化铝∶bis-(2-bromo-4，5-dimethoxy-phenyl)-methanone摩尔比为2∶1～1∶1；搅拌反应30min后冷却至室温；将体积比1∶5溴素加至乙酸中稀释，化合物bis-(2-bromo-4，5-dimethoxy-phenyl)-methanone∶溴素摩尔比＝1∶4，室温下滴加至反应瓶中，1h内滴加完毕，然后缓慢升温至70～90℃回流，TLC检测反应终点，原料点消失后停止反应；反应液倒入盛有体积比浓度3％盐酸溶液的分液漏斗，加入二氯甲烷萃取3～5次，合并有机相，减压蒸干后得褐色固体；采用硅胶柱色谱纯化，石油醚∶乙酸乙酯体积比＝8∶1为洗脱剂，得淡黄色粉末，经过波谱分析，确证化合物为bis-(2，3-dibromo-4，5-dimethoxy-phenyl)-methanone；

(4)将质量比例为1∶35～1∶40反应(3)中制备的化合物bis-(2，3-dibromo-4，5-dimethoxy-phenyl)-methanone和浓硫酸加入反应瓶中，冰浴中快速搅拌下加入NBS，bis-(2，3-dibromo-4，5-dimethoxy-phenyl)-methanone∶NBS摩尔比＝1∶2～1∶3；室温条件下搅拌反应；TLC检测反应终点，原料点消失后将反应液倾入等体积的冰水混合物中终止反应；然后用二氯甲烷萃取3～5次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸干后得褐色固体；采用硅胶柱色谱纯化，石油醚∶乙酸乙酯体积比＝50∶1为洗脱剂，得白色粉末，经过波谱分析，确证化合物为bis-(2，3，6-tribromo-4，5-dimethoxy-phenyl)-methanone。

4.一种权利要求1所述抑制剂在制备治疗2型糖尿病药物中的应用，其特征在于：权利要求1所述化合物是具有PTP1B酶抑制活性的新化合物，能够通过负调控胰岛素信号转导通路，增强胰岛素受体敏感性，使胰岛素生理功能正常发挥，进而调控血糖，达到对胰岛素抵抗类2型糖尿病的治疗功效。