[发明专利]一种多肽及其在制药中的应用

说明书

技术领域

本发明属于生物制药及糖尿病领域，涉及一种多肽(NUCB2的肽段，例如：pladin或nesfatin-1)及其在制药中的应用。

背景技术

糖尿病的发病率在全世界范围内正以一种惊人的速率增加，尤其是在发展中国家。糖尿病人体内的过多血糖会损害血管、神经、眼部以及肾脏的机能，最终会导致严重的心血管疾病、神经症、目盲和肾衰竭。因此，如何控制血糖是糖尿病治疗中的需要面对的最关键的问题。

对于缺乏胰岛素的I型糖尿病人而言，在食物摄入之前注射胰岛素可以预防高血糖症的发生。而对于体内胰岛素表达量减少或胰岛素耐受的病人，即II型糖尿病人而言，血糖水平上升是引起发病和死亡的诸多复杂因素之一。现在有许多药物被用来控制II型糖尿病人的血糖水平，其中包括1)磺脲类，可以促进胰岛释放胰岛素；2)二甲双胍，可以减少肝脏的葡萄糖产生；3)格列酮类，作为过氧化物酶体增殖体活化受体-γ(PPAR-γ)的激动剂，可以刺激胰岛素受体下游的信号通路；4)α-葡萄糖苷酶抑制剂，可以干扰肠对葡萄糖的吸收；5)肠促胰岛素，作为胰高血糖素样肽-1受体(GLP-1receptor)的激动剂可以促进胰岛素分泌；6)二肽基肽酶-IV抑制剂(DPP-IV inhibitors)，可以抑制内源性GLP-1的降解并增强胰岛素分泌；最后，还有胰岛素本身可以抑制葡萄糖的产生并提高葡萄糖的利用率(Moller，2001)。但是，真正能治疗II型糖尿病的药物尚未被发现，因为上述药物在使用和功效上都有各自的限制。

在研究中应用突变体小鼠有助于探明主导能量消耗的调控回路，并进一步理解肥胖症和糖尿病的病因。其中一个著名的实例是关于瘦素(leptin)的研究，缺失了leptin(lep^-/-)或leptin受体(lepr^-/-)的小鼠会产生肥胖、糖尿病、不育、摄食过度和乏力等症状(Chua et al.，1996)。

下丘脑可以分泌表达一系列的分子参与对饮食行为的调控。核连蛋白2(nucleobindin 2，NUCB2或称为NEFA)就是一种由下丘脑分泌的包含396个氨基酸的蛋白，在人类、小鼠与大鼠种群中高度保守。由NEFA基因编码的多肽包含一个钙离子结合结构域(EF结构域)和一个DNA结合结构域。NEFA与nucleobindin具有高度的同源性，被认为是能够与钙离子反应的DNA结合因子超家族(EF超家族)中的一员。

NUCB2注射到大鼠脑部后会促进其食欲减退和体重下降。NUCB2在翻译后期经过激素原转化酶的切割后会生成一个N端片段Nesfatin-1(NEFA/nucleobindin2编码的影响食欲和肥胖的蛋白)和两个C端肽段，Nesfatin-2和Nesfatin-3。Nesfatin-1保留了NUCB2的所有引起食欲降低的性质。侧脑室(i.c.v.)或腹腔(i.p.)注射Nesfatin-1都会抑制食物的摄入并导致体重下降。在体内，NUCB2向Nesfatin-1的转化对其活性而言是必需的。Nesfatin-1被发现存在于下丘脑的离散的细胞核中，其很可能在此参与激活了一条不依赖于leptin的黑皮质素(melanocortin)信号通路。Nesfatin-1可以通过不饱和系统双向出入血脑屏障(BBB)。

NUCB2同样也在脂肪组织细胞系3T3L1中表达，这意味着Nesfatin-1除了在脑部和外周部分并影响脑功能以外还有其他作用。大鼠体内的Nesfatin-1可以刺激钙离子的注入并且与一个目前尚不明确的G蛋白偶联受体发生相互作用。

虽然纤溶酶原(plasminogen)系统的主要功能是使纤维蛋白降解，但是其在脑部也具有一定的神经学功能。纤溶酶原及其激活剂(TPA和uPA)在发育中及成熟的脑部组织中均有表达，包括在海马椎体神经元和树突中。有报道认为，纤溶酶(plasmin)参与了在中脑垂体中源自前阿黑皮素前体(POMC precursor)的激素的形成过程(Selvarajanet al.，2001)。

发明内容

本发明的目的是提供一种具有降血糖和/或降血脂作用的多肽。

本发明的另一个目的是提供上述多肽在制药中的应用。