[发明专利]9-取代-2-氨基-6-胍基嘌呤类化合物及其制备和应用

说明书

技术领域

本发明涉及药物化合物，具体涉及9-取代-2-氨基-6-胍基嘌呤类化合物及其制备和应用。

背景技术

避孕药物，多年来应用最多的是激素类避孕药，由于这类药物干扰正常人的生理功能，副作用较大，因此，它的应用受到限制。另外，外用避孕药临床也有应用，但避孕效果不够满意，加之其他副反应，因此，临床上未普遍推广应用。预计2020年全球将有10亿人口进入生育高峰期，人口膨胀的压力随之增大，但人类缺乏新的生育控制方法。迄今为止，男性避孕也仅限于避孕套和输精管结扎，而男性避孕药物仍为临床空白。因此，寻找高效、低毒，尤其是避孕机理独特的男性避孕药，意义重大。

附睾作为男性的附属性腺，对于精子的成熟、贮存和保护起决定作用，人们试图研发作用于附睾的药物，它不影响睾丸精子发生、生殖内分泌和性功能，但能影响精子成熟，从而发挥避孕效用。该类药物具有副作用少、生育可逆抑制等优点。但是，附睾是一个人类器官，不能以此作为药物设计的靶点。因而必须考虑另外的有效点。附睾是精子获能和成熟的场所。精子成熟的标志之一是头部的顶体和顶体酶形成。顶体酶是存在于精子顶体内的一种类似于胰蛋白酶样的丝氨酸蛋白酶，位于精子顶体内层浆膜上，属膜结合性酶，以酶原形式合成并储存在顶体内。当发生顶体反应时，顶体酶原释放，它能能将卵细胞的透明带水解出一条通道，便于精子穿过透明带与卵细胞结合。顶体酶是受精过程中的一种重要的蛋白水解酶。对该酶有抑制作用的抑制剂能阻止精子的顶体反应、精子与透明带结合，以及阻止精子对透明带和卵黄膜的穿透。因此，如果贮存在附睾中的精子顶体蛋白酶被抑制，将会直接影响受精，从而达到避孕目的。由此可见，顶体蛋白酶在抗生育药物设计中受到关注。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于研究设计抑制贮存在附睾中的精子顶体蛋白酶的男性避孕药。

本发明人通过同源模建的方法首次构建了人顶体酶的三维蛋白结构，又采用多拷贝同时搜寻(MCSS)方法进一步深入分析人顶体酶活性微点的空间特征、关键立场和关键功能残基的分布，确定重要的药物结合位点，在此基础上，设计合成了9-取代-2-氨基-6-胍基嘌呤类化合物

本发明提供了一种9-取代-2-氨基-6-胍基嘌呤类化合物，该化合物如结构式VI所示：

其中，R为：

(1)萘-2-甲基；或

(2)2-苄氧基乙基；或

(3)4’-烷基-苯基-4-氧代丁基，其中所述的烷基为C_1-8的直链或支链烷基；或

(4)苯环上未取代的苄基或苯环上有单或多个取代基取代的苄基，其中所述的取代基为卤素、氰基、卤代烷基、C_1-8直链或支链烷基、C_1-8直链或支链烷氧基或为苄氧基；取代位置可以是邻、间、对位取代或它们的任意组合。

所述9-取代-2-氨基-6-胍基嘌呤类化合物结构式VI包括下列化合物：

优选的，结构通式VI所述的一种9-取代-2-氨基-6-胍基-嘌呤类化合物，其中R为苯环上有单、双取代基取代的苄基，其中所述的取代基为卤素、氰基、三卤代烷基、C_1-8直链或支链烷基，C_1-8直链或支链烷氧基或为苄氧基，取代位置可以是邻、间、对位取代或它们的任意组合。

更优选的，结构通式VI所述的一种9-取代-2-氨基-6-胍基-嘌呤类化合物，其中R为苯环上有单、双取代基取代的苄基，其中所述的取代基为卤素、氰基、三卤代甲基、C_1-4直链烷基、C_1-4直链烷氧基或苄氧基，取代位置可以是邻、间、对位取代或它们的任意组合。

最优选的，结构通式VI所述的一种9-取代-2-氨基-6-胍基-嘌呤类化合物，其中R为苯环上有单、双取代基取代的苄基，其中所述的取代基为卤素、氰基、三氟甲基、C_1-4直链烷基、C_1-4直链烷氧基或苄氧基，取代位置可以是邻、间、对位取代或它们的任意组合。

具体地，本发明涉及如结构通式VI所述的一种9-取代-2-氨基-6-胍基-嘌呤类化合物，其中R为苄基、邻氟苄基、对氟苄基、邻氯苄基、间氯苄基、对氯苄基、2，3-二氯苄基苄基、2，4-二氯苄基、3，4-二氯苄基、邻溴苄基、间溴苄基、对溴苄基、邻氰苄基、间氰苄基、对氰苄基、对三氟甲基苄基、邻甲基苄基、间甲基苄基、对甲基苄基、对甲氧基苄基、对叔丁基苄基、萘-2-甲基、2-苄氧基乙基、3-苄氧基苄基或4’-叔丁基-苯基-4-氧代丁基。