[发明专利]一种新方法的苯磺酸左旋氨氯地平化合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种新方法的苯磺酸左旋氨氯地平化合物及其制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

苯磺酸左旋氨氯地平，化学名称为(s)-(-)-3-乙基-5-甲基-2-(2-氨乙氧甲基)-4-(2-氯苯基)-1，4-二氢-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯苯磺酸盐，分子式C₂₀H₂₅N₂O₅Cl·C₆H₆O₃S，分子量567.1，结构式为：

苯磺酸左旋氨氯地平是二氢吡啶类钙拮抗剂(钙离子拮抗剂或慢通道阻滞剂)，阻滞心肌和血管平滑肌细胞外钙离子经细胞膜的钙离子通道(慢通道)进入细胞，对平滑肌的作用大于心肌，其与钙通道的相互作用决定于它和受体位点结合和解离的渐进性速率，因此药理作用逐渐产生。苯磺酸左旋氨氯地平是外周动脉扩张剂，直接作用于血管平滑肌，降低外周血管阻力，从而降低血压。适用于高血压和心绞痛(单独或与其他药物合并使用)。

目前已报道的制备左旋氨氯地平的方法主要是拆分消旋氨氯地平。辉瑞公司WO95/25722专利提供了一个以D或L-酒石酸为拆分剂，二甲基亚砜为溶剂，直接拆分氨氯地平得到左旋氨氯地平的方法，其不足之处是溶剂二甲基亚砜沸点高，为189℃，在生产过程中易造成溶剂不易回收的问题，而且由于二甲基亚 砜在加热回收过程中会产生剧烈的歧化反应，导致爆炸，工业化生产危险性大。

专利文献WO03/035623描述了一种以D或L-酒石酸为拆分剂，以N，N-二甲基乙酰胺为溶剂，直接拆分氨氯地平消旋体的方法，但N，N-二甲基乙酰胺沸点164-166℃，沸点高不易回收，且DMAC为二类溶剂，毒性大，生产过程中易造成严重的污染。

中国专利200310119335.7采用将消旋氨氯地平和L-(+)-酒石酸溶解于含有2-丁酮的有机溶剂中，反应产生S-(-)-氨氯地平L-(+)-酒石酸盐的沉淀，经过过滤或离心后，再采用低级醇溶剂进行重结晶，得到上述固体，然后加入二氯甲烷，用氢氧化钠溶液中和，得到S-(-)-氨氯地平。该方法所使用的2-丁酮，用量较大，达到消旋氨氯地平的20倍，由于2-丁酮沸点为80℃，沸点低，虽然容易回收，但是回收过程损失大，造成回收收率不高，在用量较大的情况下既浪费又污染环境，而且散失在空气中的溶剂容易引起爆炸。

中国专利200610170655.9公开了一个以四氢呋喃为溶剂，以D-酒石酸为拆分剂，拆分消旋氨氯地平制备S-(-)-氨氯地平的方法。由于四氢呋喃的沸点只有66℃，易挥发，易燃易爆，虽然容易回收，但是回收过程损失大，造成回收收率不高，在用量较大的情况下既浪费又污染环境，而且散失在空气中的溶剂容易引起爆炸。此外，该方法最好情况下纯度只能达到99.2％，偏低。

中国专利200510028964.8公开了一种氨氯地平的拆分方法，以酒石酸作为手性试剂，N-甲基吡咯烷酮作为手性助剂。N-甲基吡咯烷酮的沸点高达203℃，很难回收。N-甲基吡咯烷酮毒性较大，对皮肤有轻度刺激作用，慢性作用可致中枢神经系统机能障碍，引起呼吸器官、肾脏、血管系统的病变。

发明内容

本发明的目的是提供一种新路线的苯磺酸左旋氨氯地平化合物的合成方 法，简化了反应步骤，更适合工业化生产，收率高。

为了实现上述发明目的，本发明技术方案如下：

一种制备如下所示的苯磺酸左旋氨氯地平的方法，

合成路线为：

其中，Et、Me分别代表乙基和甲基；

中间体D-(+)-樟脑酸结构式为：

中间体氨氯地平碱结构式为：

本发明制备苯磺酸左旋氨氯地平的方法包括以下步骤：

(1)将氨氯地平碱溶于异丙醇中，然后加入D-(+)-樟脑酸的异丙醇溶液，室温搅拌反应半小时，析出固体，继续搅拌反应12小时，过滤，将滤出物加入无水乙醇中回流半小时，冷却，析出固体，过滤，将滤出固体真空干燥，得D-(+)-樟脑酸左旋氨氯地平；

(2)将步骤(1)中得到的D-(+)-樟脑酸左旋氨氯地平加入到二氯甲烷和氢氧化钠水溶液的混合溶液中，搅拌反应1小时，静置半小时，分出有机层，用纯化水洗涤分出的有机层，减压浓缩干燥，然后加入石油醚搅拌，析出白色固体，过滤，将滤出固体真空干燥，得左旋氨氯地平；