[发明专利]苯磺酰胺衍生物及其医药组合物

说明书

技术领域

本发明是关于一种苯磺酰胺衍生物及其医药组合物，尤其指一种适用于治疗固态瘤的细胞周期标的抑制剂的苯磺酰胺衍生物及其医药组合物。

背景技术

由于讲求精致饮食且环境污染日益恶化，加上吸烟人口的不断增加，癌症在中国台湾，乃至全世界所有先进国家的罹患率都相当高。根据美国癌症协会(American Cancer Society)统计数据显示，癌症是现今仅次于心脏疾病的主要公众卫生问题。另根据行政院卫生署的相关数据显示，自1982年起，癌症年年高踞中国台湾十大死因的第一位，且恶性肿瘤死因排名前三项的肺癌、肝癌及结肠直肠癌这三类固态癌死亡的人数则可达总癌症死亡人数约50％。自从发现如etoposide及cisplatin等抗癌新药后，对于治疗白血病、淋巴癌的效果良好，但化学疗法对于肺癌、胃癌及结肠癌等固态癌的疗效仍十分有限。

目前，一般治疗癌症的治疗方法，除了对固态癌(例如胃癌)实施外科手术将癌细胞及局部淋巴腺切除的外科疗法外，也发展出其它的治疗方法，例如放射线治疗法、化学治疗法、生物及免疫疗法等。近年来，化学治疗法已研发出多种利用新抗癌机制的治疗制剂，并在临床上证实能有效提高病人生存率。而这些药物的作用原理，多是采用抑制细胞周期运行、血管新生(angiogenesis)、脂肪酸转移酵素(farnesyl transferase)、酪胺酸激酶(tyrosine kinases)等方式，对于肿瘤细胞进行治疗。其中针对抑制细胞周期的药物，例如wortmanni、5-fluorouracil、daunomycin及colchicine等，为近年来研究治疗癌症药物中的主要发展方向之一。

目前，卫采(Eisai)公司已有两种苯磺酰胺衍生物进入临床试验中，此两种苯磺酰胺衍生物为：

此两种苯磺酰胺衍生物皆为细胞周期抑制剂，使得细胞凋亡。E7010于老鼠体内抗肿瘤活性试验方面，有显著的效果，目前进行第二期临床实验。而E7070在这类衍生物中抗肿瘤效果最佳，用于抑制人类的结肠癌细胞(colon 38)其IC₅₀为0.26M(Owa et.al.，J.Med.Chem.1999，42，3789-3799)，且目前已进入第二期临床实验。然而，虽已进入临床实验中，但将来是否能真正应用于实际癌症治疗中，仍属一个未知数。

目前临床上已有几种用于治疗固态瘤的药物，不过针对不同部位的癌细胞、不同的患者及所产生的副作用等，并非所有的药物皆能有效的发挥其效用。有鉴于癌症高居国人十大死因的冠，且固态瘤更为癌症死因之首，发展出抑制固态瘤的药物仍然是当务之急。因此，本发明希望能发展出一种能有效治疗固态瘤的新药，期望这些药物对肿瘤细胞能具有良好的抑制能力。

发明内容

本发明的目的在于提供一种苯磺酰胺衍生物。

本发明的另一目的在于提供一种作为细胞周期标的抑制剂的医药组合物，以能有效针对固态瘤达到抑制效果，且对于胃癌细胞(TSGH)、肝癌细胞(Hepa G2)、大肠癌细胞(HT29)、及鼻咽癌细胞(KB)等肿瘤细胞具有良好的疗效。

为实现上述目的，本发明提供的苯磺酰胺衍生物，其结构如式(I)所示：

其中，

R₁为氢、或C_1-6烷基；

R₂与R₃分别为氢、或共同键结为

D为

R₄为氢、或硝基；

X、Y、每一R₅各自独立为氢、或C_1-6烷基；

每一R₆各自独立为氢、卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、经卤素取代的C_1-6烷基、经卤素取代的C_1-6烷氧基、硝基、-NR₈R₉、或-SO₂NR₁₀R₁₁；

R₇为氢、或卤素；

R₈、R₉、R₁₀与R₁₁各自独立为氢、或C_1-6烷基；以及

i、n各自独立为0-3的整数。