[发明专利]芳基甲酰胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，更具体地，本发明涉及一类新的芳基甲酰胺类化合物及其制备方法，本发明还涉及所述化合物在制备预防或治疗糖尿病以及代谢综合征疾病中的用途，以及含有所述化合物的药物组合物。

背景技术

糖皮质激素在葡萄糖和脂类代谢中有着重要作用，血液循环中糖皮质激素长期持续水平过高可导致胰岛素抵抗、向心性肥胖、脂质代谢异常和高血压等。11β-羟类固醇脱氢酶(11β-hydroxysteroid dehydrogenase，11β-HSD)是糖皮质激素的重要代谢酶，其功能是催化糖皮质激素在其活性形式与非活性形式间的转化。它有两种亚型：11β-HSD1和11β-HSD2。11β-HSD1主要高表达于肝脏和脂肪组织中，它在体内主要起还原酶作用，催化糖皮质激素向活性形式的转化，调节糖皮质激素到达其受体的量及循环中的浓度。而11β-HSD2是一个活性很强的脱氢酶，起着与11β-HSD1相反的作用，能使糖皮质激素迅速失活。

糖尿病及代谢综合征患者其局部组织中尤其是肝脏和脂肪中11β-羟类固醇脱氢酶1(11β-hydroxysteroid dehydrogenase 1，11β-HSD1)的高表达或活性异常可导致局部组织细胞内糖皮质激素水平的升高，由此诱导肝糖输出增加，外周脂肪和肌肉组织胰岛素抵抗。因此，通过选择性地抑制11β-HSD1活性，而对11β-HSD2无影响，可降低肝或脂肪中皮质醇的浓度，进而增加胰岛素的敏感性，减少肝糖异生和潜在的肥胖倾向，从而抑制糖尿病或代谢综合征的发生和发展。目前11β-HSD1选择性抑制剂已经成为国外糖尿病创新药物研究的新热点。

发明内容

本发明的一个目的在于提供一类如下通式(I)所示的芳基甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐。

本发明的另一目的在于提供通式(I)所示的芳基甲酰胺类化合物的制备方法。

本发明的另一目的在于提供通式(1)所示的芳基甲酰胺类化合物在制备11β-羟类固醇脱氢酶I型酶的选择性抑制剂的药物中的用途，从而在制备用于预防或治疗由11β-羟类固醇脱氢酶I型酶介导的疾病的药物中的应用，所述疾病如II型糖尿病、肥胖症、代谢综合征以及由过度糖皮质激素作用介导的其他疾病。

本发明的还一目的在于提供一种药物组合物，其包含一种或多种治疗有效量的通式(I)所示的芳基甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可以接受的辅料。

根据本发明，提供了一类如下通式(I)所示的芳基甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

X₁和X₂各自独立地选自C或N。优选地，X₁＝X₂＝C；或X₁＝C、X₂＝N；或X₁＝N、X₂＝C。

R选自以下结构基团II或III：

其中，

R₁和R₂各自独立地选自氢、卤素、CN、C₁-C₄直链或支链烷基、卤代C₁-C₃烷基、硝基、氨基、C₁-C₄直链或支链烷氧基和三氟甲基中。优选地，R₁为氢，R₂为卤素。更优选地，R₂为Cl。

R₃为氢或者C₁-C₄直链或支链烷基。优选地，R₃为氢或者甲基。

Q代表-NR₄R₅，或选自如下基团：

R₄和R₅各自独自地选自氢、C₁-C₁₀直链或支链烃基和未取代或卤代的C₃-C₁₀环烃基中。优选地，R₄为氢、C₁-C₅直链或支链烷基或C₃-C₅环烷基；R₅为未取代或卤代的C₃-C₁₀环烷基。

所述的卤素为氟、氯、溴或碘。

最优选地，通式(I)所示的芳基甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐具体为以下化合物：