[发明专利]氨基苯甲酸衍生物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及血液凝固的领域，具体地说本发明涉及新的氨基苯甲酸类衍生物、其制备方法和其作为药物中生物活性物质的用途。

背景技术

在活体的心血管内，血液发生凝固或血液中某些有形成分析出、凝集形成固体质块的过程，称为血栓形成，所形成的固体质块称为血栓。血栓形成是血液在流动状态中由于血小板的活化和凝血因子被激活而发生的异常凝固。

血液凝固本来是生物体的一种保护机制，血液中存在着相互拮抗的凝血系统和抗凝血系统(纤维蛋白溶解系统)。在生理状态下，血液中的凝血因子不断地被激活，从而产生凝血酶，形成微量纤维蛋白，沉着于血管内膜上，但这些微量的纤维蛋白又不断地被激活了的纤维蛋白溶解系统所溶解，同时被激活的凝血因子也不断地被单核吞噬细胞系统所吞噬。上述凝血系统和纤维蛋白溶解系统的动态平衡，即保证了血液有潜在的可凝固性又始终保证了血液的流体状态。

然而，有时在某些能促进凝血过程的因素作用下，打破了上述动态平衡，触发了凝血过程，血液便可形成血栓或栓塞，从而导致诸如心肌梗死、中风、深度静脉血栓或肺栓塞等血栓栓塞性疾病。血栓栓塞性疾病是心血管疾病中危害最严重的疾病，是人类健康的第一杀手。在中国，随着生活水平的提高和人口老龄化的加剧，该类疾病的发生率、死亡率、致残率更是逐年增加。

现有抗血栓栓塞性疾病的药物分为抗血小板药物、抗凝血药物和纤维蛋白溶解药物。其中，抗凝血药物是抗血栓治疗的主要内容，主要有凝血酶抑制剂和维生素K拮抗剂。以肝素和低分子肝素为代表的凝血酶抑制剂存在口服无效、非选择性抑制和高出血风险等缺点。以华法林为代表的维生素K拮抗剂虽然可以口服，但是也存在治疗指数窄、高出血风险等缺点。

研究表明，凝血过程通常分为内源性凝血途径和外源性凝血途径。凝血过程中涉及很多凝血因子，每个凝血因子激活后都将下一个无活性的凝血因子前体转化为活化形式。内源、外源途径最终汇总，都是将凝血因子X转化为Xa。因此，理论上，Xa因子活性的直接抑制应该产生高效的抗凝血作用，而不带有凝血酶抑制剂的副作用。因为直接抑制Xa因子的活性，对正常的止血反应/调节过程产生的影响最低。例如，血小板仍保持对低水平催化活性凝血酶的反应能力，因而不会影响形成血小板血栓，使出血综合征的风险降到最小。

科学研究也证明了这一点。最近报道了多种化合物可以选择性高效抑制Xa，从而起到预防和/或治疗血栓栓塞性疾病的作用(WO03000256A1；CN00818966；US2007259913A1；US2007259913A1)。

发明内容

本发明的一个目的是提供具有抗凝作用的新的物质。

特别是这些物质可以预防和/或治疗血栓栓塞性疾病，同时可以在一定程度上避免现有技术的不足，提供了具有通式(I)结构的化合物或其可药用盐。

本发明另一个目的是提供具有通式(I)结构的化合物或其可药用盐的制备方法。

本发明的再一个目的是提供含有通式(I)结构的化合物或其可药用盐作为有效成分，以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药用组合物，及其在制备预防和/或治疗血栓栓塞性疾病药物中的应用。

本发明涉及通式(I)的化合物具有下列结构：

其中：

R₁选自H、氟、氯、溴、氰基、硝基、氨基、三氟甲基、羟基、羧基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；

R₂选自2-噻吩基，其5位上被选自甲基、氯或溴的基团单取代；2-呋喃基，其5位上被选自甲基、氯或溴的基团单取代；苯基，其可被选自氟、氯、溴、羟基、氰基、硝基、氨基、三氟甲基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的基团单取代。

本发明涉及通式(I)结构中优选的化合物及其编号为：

I-1：5-氯-N-(3-(4-(3-氧代-4-吗啉基)苯胺羰基)苯基)噻吩-2-甲酰胺；

I-2：2-氯-N-(3-(4-(3-氧代-4-吗啉基)苯胺羰基)苯基)苯甲酰胺；

I-3：3-(4-氯苯甲酰胺基)-N-(4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基)苯甲酰胺；

I-4：5-氯-N-(3-(4-(3-氧代-4-吗啉基)苯胺羰基)-5-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-甲酰胺；

I-5：5-氯-N-(2-甲氧基-5-(4-(3-氧代-4-吗啉基)苯胺羰基)苯基)噻吩-2-甲酰胺；

I-6：5-氯-N-(2-甲基-3-(4-(3-氧代-4-吗啉基)苯胺羰基)苯基)噻吩-2-甲酰胺；