[发明专利]4-甲氧基-α-[(3-甲氧基苯基)硫代]苯乙酮的合成工艺

说明书

技术领域

本发明涉及一种α-[(3-甲氧基苯基)硫代]-4-甲氧基苯乙酮的合成工艺，属于医药中间体的合成技术。

背景技术

雷洛昔芬(英文名：raloxifene)是礼来公司开发出的一种骨质疏松症治疗药，于1997年底在美国上市，2004-2008年的销售额连续保持在10亿美元以上。该药的合成过程中，常见的合成路线是以3-甲氧基苯硫酚和α-溴代-4-甲氧基苯乙酮为起始原料，经缩合、环合、酰化和去甲基化等反应制得。

其中α-[(3-甲氧基苯基)硫代]-4-甲氧基乙酮是雷洛昔芬制备过程中第一步缩合反应的中间产物(如下图)：

在制备α-[(3-甲氧基苯基)硫代]-4-甲氧基苯乙酮中间体时，报道的制备工艺条件不多。其中美国专利(US 6472531，US 5523416)报道的方法是：先把3-甲氧基苯硫酚和氢氧化钾溶于水和乙醇中，用冰盐水降到0℃分次加入固体的α-溴代-4-甲氧基苯乙酮，加完升到室温反应，随后蒸干溶剂，乙酸乙酯提取、水洗、干燥、减压蒸干得油状物，最后用甲醇精制而得。该工艺的缺点在于：(1)分次加料不均匀，加料须在冰盐水下降温，加入的固体难全溶于溶液中，造成反应不彻底，杂质较多。(2)基于反应不完全这个原因，反应产物的后处理复杂，需用到2种新溶剂提取和精制，造成收率降低，成本增加，三废增多。

国内也曾报道改进后的合成，如《药学进展》2003年第5期报道：把α-溴代-4-甲氧基苯乙酮先溶于乙酸乙酯中，随后均匀滴加到3-甲氧基苯硫酚的氢氧化钾溶液中，该方法虽然解决了加料简化问题。但是该工艺仍涉及到蒸馏溶剂、乙酸乙酯提取和甲醇精制等，收率不能提高。并且用到乙醇和乙酸乙酯混合有机溶剂，制造成本仍然太高。

发明内容

本发明提供了一种改进的α-[(3-甲氧基苯基)硫代]-4-甲氧基苯乙酮的合成工艺，操作方便，成本低，纯度高，收率高。

本发明所述的α-[(3-甲氧基苯基)硫代]-4-甲氧基苯乙酮的合成工艺，先将α-溴代-4-甲氧基苯乙酮溶解到乙醇中，再加入氢氧化钾溶液与3-甲氧基苯硫酚乙醇溶液的混合液制得。

其中：

加料温度控制为35-40℃，反应温度为室温。

α-溴代-4-甲氧基苯乙酮的乙醇溶液的浓度为5-30％g/ml。

氢氧化钾水溶液的浓度为20-50％g/ml。

3-甲氧基苯硫酚乙醇溶液的浓度为30-80％g/ml。

氢氧化钾溶液与3-甲氧基苯硫酚乙醇溶液的体积比为1∶2-5。

本发明合成工艺具有以下有益效果：

所得产物可以直接过滤或离心，减少溶剂使用，并且具有以下优点：

(1)反应温度在40℃至室温之间进行，操作方便，无需用冰盐水降温，加料均匀，反应近乎是均相反应，反应彻底，收率高。

(2)因整个反应彻底，无需乙酸乙酯提取和甲醇精制，所得产物HPLC的含量均在99％以上，纯度高，又节约原料及生产成本，并且有利于环保，更适合于工业化生产。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步说明。

实施例1

三角瓶中称8g氢氧化钾，加入15ml的水使固体全部溶解，另称20g3-甲氧基苯酚和30ml的乙醇加入三角瓶搅拌均匀。反应瓶中加入32.8gα-溴代-4-甲氧基苯乙酮，加入150ml的95％乙醇，搅拌升到35-40℃，滴加上述配好的溶液，滴完保持该温度反应0.5小时。随后降到室温搅拌反应12小时。过滤出白色固体，固体加300ml水，搅拌2小时，过滤得到白色粉末固体，常温下减压干燥得α-[(3-甲氧基苯基)硫代]-4-甲氧基苯乙酮38g，m.p.51-53℃，HPLC99.5％，收率91％。

实施例2

三角瓶中称5g氢氧化钾，加入20ml的水使固体全部溶解，另称12.5g3-甲氧基苯酚和30ml的乙醇加入三角瓶搅拌均匀。反应瓶中加入20.5gα-溴代-4-甲氧基苯乙酮，加入120ml的95％乙醇，搅拌升到35-40℃，滴加上述配好的溶液，滴完保持该温度反应0.5小时。随后降到室温搅拌反应12小时。过滤出白色固体，固体加200ml水，搅拌2小时，过滤得到白色粉末固体，常温下减压干燥得α-[(3-甲氧基苯基)硫代]-4-甲氧基苯乙酮24g，m.p.51-53℃，HPLC99.3％，收率92％。