[发明专利]一种合成丙酸氯倍他索中间体的方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学中甾体药物合成的技术领域，具体涉及一种丙酸氯倍他索中间体的合成方法。

背景技术

丙酸氯倍他索，其结构式（式（1）），属强效含卤肾上腺皮质激素类药物，具有较强的抗炎、抗瘙痒和血管收缩作用，抗炎作用约为氢化可的松的112倍，也外用于治疗神经性皮炎、接触性皮炎、湿疹、盘状红斑狼疮等症状目前在临床被广泛应用。国际市场上一直十分畅销，居激素类前茅。目前国内也仅有几家公司在正常生产，其总收率为88%左右。

式（1）。

生产合成丙酸氯倍他索的工艺路线复杂、技术难度高、产品质量要求严格。这是由于皮质激素类药物的复杂结构所决定的。这类药物的化学结构是由三个六元环一个五元环稠合在一起，形成一个由二十一个碳原子组成的特殊分子结构，具有特殊分子构型的立体效应和空间障碍的位组作用。药物结构上的官能集团互相干扰，所以使得化学反应非常复杂。表现在合成工艺路线步骤多、原料利用率低、辅料量偏大、生产周期长、副反应多，反应过程具有使用溶剂量大、废水废气多、回收困难等各种各样问题，各项经济技术指标低，成本高等方面。

美国专利，专利号为3721687，公开的两种合成工艺。

工艺方法（1）采用9α-氟-11β-羟基-16α-甲基-17氧代丙基-1，4-二烯-3，20-二酮合成丙酸氯倍他索，9α-氟-11β-羟基-16α-甲基-17氧代丙基-1，4-二烯-3，20-二酮与氯化锂混合物，在丙酮与二甲基甲酰胺（DMF）混合溶液中回流四天，溶液移至真空中，加入乙醇，甲醇，丙酮，混合物再回流4天，大多数溶液移至真空中，加水至残渣中，粗提产品进入醚液中，用氯仿通过中性铝过滤纯化，用乙醇重结晶，生成丙酸氯倍他索原料。方法1存在使用丙酮量过大，操作存在一定的危险性。

工艺方法2采用21-氯-9α-氟-11β-羟基-16α-甲基-17-氧代丙基-4烯-3，20-二酮合成丙酸氯倍他索。将21-氯-9α-氟-11β-羟基-16α-甲基-17氧代丙基-4烯-3，20-二酮溶于丙酮中，冰浴冷却，边搅拌边缓慢加入铬酸（铬酸制备：再250ml水中加入浓硫酸53.3ml，加入三氧化铬66.7g）；4小时后，混合物达到室温，加入醚，再放置20分钟，用水洗涤混合物，接着溶液移至真空中；残渣用丙酮-石油醚重结晶，对环境有所污染，有机溶剂过去对生产操作也不安全。

中国专利，申请号为200610053511.5，提供的方法为，将倍他米松17－丙酸酯磺化物与无水氯化锂按1：1～2比例混合，溶解于二甲基甲酰胺(ＤＭＦ)中，进行氯化反应；第二，待氯化反应完全后，通过冰水水析，再离心甩干，干燥后得丙酸氯倍他索粗品；第三，再将丙酸氯倍他索粗品溶于甲醇或乙醇中，并加入活性炭，脱色、过滤，回收活性炭；第四，将滤液减压浓缩、结晶、脱水、干燥，得丙酸氯倍他索原料。具有起始原料来源易得，反应步骤简单，使用的溶剂危险性和危害性较小，工艺成熟，便于工业化大生产等特点。

工艺路线如下：

 

丙酸氯倍他索以倍他米松为起始原料，经过环酯→水解→磺化→氯化等工序，然后经过粗精得丙酸氯倍他索一精物，再经过溶解、过滤、浓缩冷却、离心、干燥得丙酸氯倍他索。但其工艺路线较长，影响因素多，产生的副反应也多。而且所使用的溶剂污染较大，难以回收。

发明内容

针对现有技术存在的问题，本发明的目的在于设计提供一种工艺步骤简单、无污染且能耗低的合成丙酸氯倍他索的技术方案。

所述的一种合成丙酸氯倍他索的方法，其特征在于包括以下工艺步骤：

1）将倍他米松17-酯化物加入到丙酮溶液中，并充分搅拌，使倍他米松17-酯化物溶解于丙酮溶液中；

2）在上述的溶液中加入催化剂及BTC进行氯代反应，溶液中的倍他米松17-酯化物与催化剂、BTC三者的投料重量比为1：0.2～0.4：1.2～2.5，反应温度为30～50℃，反应时间为2～5小时；

3）反应结束后，将上述的反应混合液，依次进行减压浓缩、水析、过滤和干燥，即得到丙酸氯倍他索。

所述的一种合成丙酸氯倍他索的方法，其特征在于所述的步骤1）中倍他米松17-酯化物与丙酮的重量比为1：3～8。

所述的一种合成丙酸氯倍他索的方法，其特征在于所述的步骤1）中倍他米松17-酯化物与丙酮的重量比为1：4～6。