[发明专利]一种稳定的复方制剂

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及到一种稳定的替米沙坦和氨氯地平药物的制剂组合物。其特征在于至少含有：

(a)一种含替米沙坦或其药学上可接受的盐的颗粒；

(b)一种含氨氯地平或其药学上可接受的盐的颗粒；

其中替米沙坦或其药学上可接受的盐和氨氯地平或其药学上可接受的盐在不同的颗粒中。

发明背景

目前高血压的发病率呈逐年上升趋势，治疗的现状仍很严峻，高血压的控制率仍较低。研究表明中国18岁以上成人的高血压患病率为18.8％，患病人数超过1.6亿，高血压的知晓率为30.2％，治疗率为24.7％，而控制率为6.1％。多至2/3的患者需联合用药来控制血压。大多数患者需两种或更多的药物来使血压达到目标，尤其对初始血压较高、存在靶器官损害或相关疾病的患者更需联合用药。因此高血压的联合用药治疗得到大家的高度重视。

高血压是心血管病的独立危险因素，常与胰岛素抵抗、血脂异常、糖尿病、超重或肥胖合并存在，与脑卒中、冠心病等心脑血管事件相关，因此使高血压患者的血压达标，可明显降低心血管病的死亡率和致残率。但正因为高血压是一种多因素的疾病，涉及肾素-血管紧张素-醛固酮系统、交感神经系统、体液容量系统等多个方面，因此不易控制。大量临床研究表明单药治疗有效者只有近1/3。单一药物只能对高血压的其中一种机制进行调节，所以疗效不佳，且血压降低后会启动反馈调节机制，使血压回升，药物加量至剂量-反应性平台后，再增加剂量不会增加疗效，且导致不良反应增加。因此对单药治疗不能满意控制血压，或血压水平较高的中、重度高血压，应予联合用药。

有很多临床试验支持以下药物组合的有效和很好的耐受性：利尿剂和β受体阻滞剂；利尿剂和ACEI；利尿剂和ARB；二氢吡啶类钙拮抗剂和β受体阻滞剂；钙拮抗剂和ACEI；钙拮抗剂和ARB；钙拮抗剂和利尿剂；α受体阻滞剂和β受体阻滞剂。必要时亦可联合中枢性降压药。绝大多数糖尿病病人至少应用两种药物。在很多高血压合并肾脏疾病患者，90％以上需3种或更多不同药物最小剂量的联合治疗，以达到血压目标值。

为了提高患者服药的顺应性，将两种或多种药物制成在一个制剂单位中，制备成固定剂量的复方制剂。但是当两种或多种药物制成在一个制剂单位中时，往往由于药物之间或者药物与辅料之间有相互作用，将会导致药学上不可接受的杂质产生。例如，为了使替米沙坦获得良好的溶出度，替米沙坦制剂中必须包含碱性成分例如氢氧化钠(和)或葡甲胺等，但是当氨氯地平与替米沙坦制剂中的碱性物质直接接触时，氨氯地平分子中的酯键容易水解，导致氨氯地平不稳定。

中国专利CN1679954涉及到替米沙坦和氨氯地平复方制剂，虽然其权利要求为一种含替米沙坦和钙离子拮抗剂的复方降压制剂，但是其说明书中没有具体的复方制剂的实施例支持，只有联合用药的实施例，没有涉及到氨氯地平与碱性物质不相容的问题，更没有提出解决这个问题的方案。

WO2006048208涉及到采用双层片技术制备替米沙坦和氨氯地平复方片剂。虽然采用双层片技术，使氨氯地平与碱性物质的直接接触的机率有所减少，从而使其稳定性有所提高，但是在两层之间，氨氯地平与碱性物质还是有接触，仍然可能导致氨氯地平不够稳定，同时，双层片在生产的过程中需要特殊的双层压片机，工艺要求高，在压片过程中收率不高。

本发明的研究人员在研究的过程中，采用替米沙坦和氨氯地平分开制粒的方式，然后填充胶囊或装袋，意外的发现，氨氯地平的稳定性高于双层片，而且，不需要特殊的双层压片设备，生产工艺更加简单，从而完成本发明。

发明内容：

本发明涉及一种含替米沙坦和氨氯地平稳定的药物制剂组合物，其特征在于至少含有

(a)一种含替米沙坦或其药学上可接受的盐的颗粒；

(b)一种含氨氯地平或其药学上可接受的盐的颗粒；

其中替米沙坦或其药学上可接受的盐和氨氯地平或其药学上可接受的盐在不同的颗粒中。

本发明所述的替米沙坦的结构为

或其药学上可接受的盐。

其药学上可接受的盐包括但不限于钠盐和钾盐。

本发明所述的氨氯地平的结构式为：

或其药学上可接受的盐。

其药学上可接的盐包括但不限于苯磺酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐。

本发明所述的替米沙坦和氨氯地平，按重量分数，替米沙坦∶氨氯地平为80∶30～80∶2。

本发明所述的替米沙坦和氨氯地平，按重量分数，替米沙坦∶氨氯地平为80∶25～80∶4。