[发明专利]D,L-鸟嘌呤核苷类似物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及核苷类似物，尤其涉及D，L-鸟嘌呤核苷类似物及其制备方法，本发明还涉及该D，L-鸟嘌呤核苷类似物在制备抗病毒药物中的用途，属于核苷类药物领域。 

背景技术

病毒是一类没有细胞结构但有遗传、复制等生命特征的微生物。病毒性疾病是严重危害人类健康的常见病和多发病。据统计，大约60％的流行性传染病是由病毒感染引起的。人类致病性病毒达150种以上，分为DNA病毒和RNA病毒两类。危害性极大的病毒性疾病包括病毒性肝炎、流感、麻疹、疱疹及艾滋病等。 

自从20世纪50年代末碘苷(IDU)被临床局部用于治疗疱疹性角膜炎成功以来，抗病毒化疗取得了巨大的发展。几十年来，经过研究的具有抗病毒活性的化合物数以万计。在抗病毒药物中，核苷类药物占有显著地位。核苷类药物可以模拟天然核苷的代谢过程，在细胞膜上核苷转运子的作用下透过细胞膜，然后为胞内激酶识别而磷酸化，最后掺入细胞或病毒DNA或RNA中，使细胞或病毒DNA或RNA复制中止，从而导致细胞或病毒死亡。核苷类药物主要是针对HIV、HBV、HCV、HSV、ADV等。 

但是目前为止，抗病毒的药物，尤其是针对HBV和HCV抗病毒药物，数量仍然很少。截至2009年底，FDA批准的抗HBV药物仅有3个，没有抗HCV的药物。并且，随着药物使用频率的增加，病毒变异情况越来越严重，产生了许多耐药的病毒株。在这种情况下，开发作用更强、毒性更小、针对耐药毒株的抗病毒药物就成为很迫切的需求。 

在核苷类抗病毒药物中，2’，3’-双脱氧和2’，3’-双脱氧双脱氢核苷类似物中有三个被FDA批准开发成抗病毒药物，但是其中并没有鸟苷类似物。这主要是由2’3’-双脱氧双脱氢鸟苷(D4G)和2’3’-双脱氧鸟苷(ddG)的药代动力学性质和稳定性造成的。据文献报道，ddG和D4G的前药及原药具有较好的抗病毒活性，有一定的前景开发成临床应用的药物。但是，ddG和D4G在酸性条件下的稳定性非常差。文 献报道，D4G在pH＝7的溶液中半衰期仅为2分钟，迅速分解成碱基和糠醛，因此不能作为临床使用的药物。此外，ddG和D4G的极性较大，脂溶性不好，在作为口服药物的时候也有一定的困难。 

发明内容

本发明的目的之一是提供两类具有优秀抗病毒活性的核苷类似物； 

本发明目的之二是提供合成上述具有优秀抗病毒活性的核苷类似物的方法； 

本发明目的之三是将上述核苷类似物应用于制备抗病毒药物； 

本发明上述目的是通过以下技术方案来实现的“ 

2’，3’-双脱氧双脱氢鸟嘌呤核苷类似物，其结构式为通式I所示： 

其中R为氨基、哌啶基、吗啉基或吡咯烷基； 

其中，通式I化合物糖环部分的构型可以是D构型，也可以是L构型； 

优选的，所述通式I化合物选自以下化合物中的任意一种： 

2-氨基-6-甲氨基-9-2’，3’-双脱氧双脱氢-β-D-嘌呤核苷； 

2-氨基-6-二甲氨基-9-2’，3’-双脱氧双脱氢-β-D-嘌呤核苷； 

2-氨基-6-环丙氨基-9-2’，3’-双脱氧双脱氢-β-D-嘌呤核苷； 

2-氨基-6-异丙氨基-9-2’，3’-双脱氧双脱氢-β-D-嘌呤核苷； 

2-氨基-6-环戊氨基-9-2’，3’-双脱氧双脱氢-β-D-嘌呤核苷； 

2-氨基-6-环己氨基-9-2’，3’-双脱氧双脱氢-β-D-嘌呤核苷； 

2-氨基-6-(1-哌啶基)-9-2’，3’-双脱氧双脱氢-β-D-嘌呤核苷； 

2-氨基-6-(1-吗啉基)-9-2’，3’-双脱氧双脱氢-β-D-嘌呤核苷； 

2-氨基-6-(1-吡咯烷基)-9-2’，3’-双脱氧双脱氢-β-D-嘌呤核苷； 

2-氨基-6-正辛氨基-9-2’，3’-双脱氧双脱氢-β-D-嘌呤核苷； 

2-氨基-6-正癸氨基-9-2’，3’-双脱氧双脱氢-β-D-嘌呤核苷； 

2，6-二氨基-9-2’，3’-双脱氧双脱氢-β-D-嘌呤核苷； 

2-氨基-6-甲氨基-9-2’，3’-双脱氧双脱氢-β-L-嘌呤核苷； 

2-氨基-6-二甲氨基-9-2’，3’-双脱氧双脱氢-β-L-嘌呤核苷； 

2-氨基-6-环丙氨基-9-2’，3’-双脱氧双脱氢-β-L-嘌呤核苷；