[发明专利]磺苄西林钠及其注射液的制备方法

权利要求书

1.一种磺苄西林钠的制备方法，包括如下步骤：

磺化：将二氯乙烷与二氧六环混合搅拌，降温至0～5℃，通入三氧化硫，再加入苯乙酸，升温至30-45℃进行反应，得溶液A；

水解：将所述溶液A倾入温度为18-22℃的纯化水中，降温至10℃以下，搅拌后静置分层，取上层水溶液，以氢氧化钠或氢氧化钾调节PH值至8-9，搅拌水解得溶液B；

结晶：减压浓缩所述溶液B至粘稠状，加入浓度为80-95％的乙醇，充分搅拌，升温回流1-3h，将回流液冷冻降温得到结晶，将结晶离心分离，用浓度为70-95％的乙醇水溶液洗涤、甩干，得白色固体C，即磺苯乙酸二钠盐；

离子交换：将所述白色固体C采用强酸性阳离子交换树脂交换，得溶液D；

酰化：在所述溶液D中加入乙醚混合搅拌，加入氯化亚砜、然后在20-40℃反应，反应后减压浓缩至粘稠，得料液E，即磺苯乙酰氯溶液；

缩合：混合6-氨基青霉烷酸、纯化水和丙酮，降温至0℃以下，以氢氧化钠或氢氧化钾调节PH值为6.5-6.8后，加入正丁醇，控制温度为-8℃～-12℃，滴入所述料液E和氢氧化钠或氢氧化钾碱液，至溶液PH值为1.5-2.0，生成磺苄西林钠溶液；

提取：以醋酸丁酯提取所述磺苄西林钠溶液，取上层有机层；

成盐：降温所述有机层至0℃以下，加入碳酸氢钠饱和溶液，控制PH值为6.3-6.5，搅拌，静置分层，底部橙色液体即为磺苄西林钠溶液。

2.根据权利要求1所述的方法，其中，在所述酰化步骤的后一阶段加入二甲基甲酰胺，继续反应。

3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述成盐温度为-1℃以下。

4.根据权利要求1所述的方法，其中，所述水解过程包括：

将所述溶液A静置分层后，分成上层水层和下层有机层，向下层有机层溶液加入氢氧化钠或氢氧化钾碱液调节PH值至中性，水洗两次，静置，分出水层；合并两次分层所得水层后加入液碱，调节PH值为8-9，持续搅拌，得所述溶液B。

5.根据权利要求1所述的方法，其中，所述提取步骤还包括：

以醋酸丁酯提取所述磺苄西林钠溶液，溶液分层，提取上层有机层后，对留有的底部水层进行二次提取，降温至-3℃以下，加入盐酸调节PH为1.5-2.0，加入正丁醇，提取，再加入醋酸丁酯，续提，将提取液静置分层，为有机层和水层；合并两次分层得到的有机层。

6.根据权利要求1-5任一项所述的方法，其特征在于，还包括步骤：

脱色：将制得的磺苄西林钠溶液与无水乙醇和活性炭混合搅拌，过滤得滤液F；

溶媒结晶：混合所述滤液F与无水乙醇，充分搅拌，加入由无水乙醇和异丙醇混合配制成的溶媒，进行结晶，分出结晶并干燥，得磺苄西林钠。

7.根据权利要求6所述的方法，其中，所述溶媒结晶步骤中，所述溶媒的加入过程为：先加2/3溶媒，溶液出现浑浊，带有大量结晶析出后迅速加入余下1/3溶媒。

8.根据权利要求7所述的方法，其中，所述溶媒是由无水乙醇和异丙醇按重量比1∶1配置而成。

9.根据权利要求8所述的方法，其中，所述溶媒结晶步骤还包括：

重结晶：将所得结晶以纯化水配成35％-40％的溶液，在该溶液中加入无水乙醇，充分搅拌，加入由无水乙醇和异丙醇混合配制成的溶媒，重新结晶。

10.根据权利要求9所述的方法，其中，所述溶媒的加入量为所述纯化水的加入量重量的8.5-9倍。

11.一种磺苄西林钠注射液的制备方法，其中，在权利要求1-10任一项的最后步骤之后，还包括以下步骤：

将制得的磺苄西林钠添加1～10℃的注射用水，以90～95rpm/min的速度搅拌10～15min，得到pH值为5.0～6.5的注射用磺苄西林钠溶液；

以20～30L/min的流量速度，将所述磺苄西林钠溶液经0.22μm的精滤器过滤再压缩空气进行压滤，压滤后添加1～10℃的注射用水；

在百级洁净区将压滤后的磺苄西林钠溶液在-40℃～-50℃保温3-5小时，然后在-5℃～5℃温度、2～15Pa气压下保温8～13小时，再在20℃～25℃温度、2～15Pa气压下保温7～8小时。