[发明专利]含艾考糊精的生物相容性透析流体

说明书

本申请为国际申请日2003年12月18日、国际申请号PCT/US2003/040336，于2005年6月17日进入中国国家阶段、申请号200380106618.6、发明名称为“含艾考糊精的生物相容性透析流体”的分案申请。

发明背景

本发明一般地涉及医学治疗。更具体地，本发明涉及用于透析治疗的流体或溶液。

由于疾病或损伤或其它原因，肾系统会衰竭。在任何原因的肾衰竭中，存在几种生理紊乱。在肾衰竭的情况下，水、矿物(例如Na、K、Cl、Ca、P、Mg、SO4)和固定离子日常代谢负荷的排泄不再可能平衡。在肾衰竭时，氮代谢的毒性终产物(如尿素、肌酸酐、尿酸等)可能在血液和组织中累积。

设计透析方法，通过浓度梯度使溶液扩散通过半透膜(溶质扩散传递)，从而分离溶液中的元素。透析方法的例子包括血液透析、腹膜透析和血液滤过。

血液透析治疗利用患者的血液从患者中除去废物、毒素、和过量的水。将患者连接在血液透析仪器上，将患者的血液泵送通过仪器。将导管插入患者的静脉和动脉，连接进入和离开血液透析仪器的血流。将废物、毒素、和过量的水从患者血液中除去，然后血液被注回患者。血液透析治疗可以持续几小时，通常每周在治疗中心进行约三次或四次。

为了克服通常与经典血液透析相关的缺点，发展了其他技术如血液滤过和腹膜透析。血液滤过是基于对流的血液清洁技术。血液通路可以是静脉静脉的或动静脉的。当血液流过血液滤过器时，在血液隔室和超滤液隔室之间的跨膜压力梯度导致血浆水经高渗透性膜而滤过。当水通过膜时，它使小分子和大分子对流通过膜，从而清洁血液。过量的血浆水被过滤除去。因此，为了保持身体水平衡，流体必须被静脉注入的平衡电解质溶液(替换或取代流体)连续取代。这种取代流体可以被注入引向血液滤过器的动脉血液线路(预稀释)，或者注入离开血液滤过器的静脉血液线路。

腹膜透析利用患者自身的腹膜作为半透膜。腹膜是体腔的膜状内衬，因为其中有大量的血管和毛细血管，它能够作为天然的半透膜。

在腹膜透析中，用导管将无菌透析溶液引入腹腔。在足够的时间段后，实现了透析液和血液之间的溶质交换。通过提供从血液至透析液的合适的渗透梯度，允许水流出血液，从而实现流体去除。这允许正确的酸-碱、电解质和流体平衡重回到血液。通过导管将透析溶液简单地从体腔排出。不同类型的腹膜透析的例子包括持续不卧床腹膜透析、自动腹膜透析和连续流动腹膜透析。

标准腹膜透析溶液包含浓度为1.5wt％至4.25wt％的右旋糖，以实现水和代谢废弃产物通过腹膜的运输。虽然右旋糖具有相对安全和廉价的优点，但它也有许多缺点。因为尺寸小，右旋糖被迅速运输通过腹膜，从而在约2至4小时的注入中，导致渗透梯度的损失和超滤的损失。建议用大分子量的物质如艾考糊精代替右旋糖，以改进腹膜透析溶液的超滤性质。含艾考糊精的透析溶液是市售的，被发现可以用于治疗患有末期肾疾病的患者。

像右旋糖一样，如果在生理pH下配制葡萄糖聚合物，它们在最终加热灭菌(对腹膜透析流体的药典要求)时是不稳定的。结果是，典型地在酸性pH，如在5.0至5.5之间的pH下配制含艾考糊精的溶液。但是，低pH可能在向某些患者注入时引起疼痛，并且对腹膜细胞(包括间皮细胞、巨噬细胞和成纤维细胞)是细胞毒性的。此外，即使在pH5.0至5.5下，艾考糊精也可能发生降解，从而产生许多不同的降解产物，它们可导致高级糖基化最终产物(AGE)的形成。据信，AGE会损害腹膜、和维持肾疾病患者生命的腹膜透析目的。

因此，存在提供改进的医疗溶液的需要，该溶液应能容易地制造，在贮藏条件下保持稳定和无菌，并且能容易和有效地用于医学治疗如透析治疗。

发明概述

本发明涉及改进的葡萄糖聚合物基溶液及其制备方法，该溶液可以用于医学治疗如透析治疗。在优选实施方案中，溶液是艾考糊精基溶液。本发明的葡萄糖聚合物基溶液可以在生理pH下制备，具有最少的葡萄糖降解产物。这提供了改进的生物相容性，尤其是在用于腹膜透析时。

在一个实施方案中，本发明提供了一种溶液，该溶液至少包括含葡萄糖聚合物如艾考糊精、pH范围为约1.5至约5.0的第一溶液和pH范围为约7.0至约12.0的缓冲溶液，其中第一部分和第二部分被构造和安排，从而在注入患者之前，将第一部分和第二部分混合。例如，在腹膜透析中，在混合和注入患者之前，可以将第一部分贮存在多室容器的第一室内，将缓冲溶液贮存在多室容器的第二室内。作为另一个例子，可以将溶液作为浓缩物单独提供，混合装置如BAXTERHOMECHOIC可以用于在注入之前立刻混合溶液。