[发明专利]一种非布索坦的新晶型M及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及非布索坦(Febuxostat)的新晶型及其制备方法。

背景技术

非布索坦(Febuxostat)是2-[3-氰基-4-异丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸的通用名称；相应的英文名称为：2-[3-Cyano-4-isobutoxyphenyl]-4-methylthiazole-5-carboxylic acid或2-[3-Cyano-4-(2-methylpropoxy)phenyl]-4-methyl-1，3-thiazole-5-carboxylicacid；其结构式为：

非布索坦作为新一代黄嘌呤氧化酶抑制剂，临床上主要用于高尿酸血症的治疗。

CN1275126公开了非布索坦的5种晶型A、B、C、D、G和一种非晶形态，其中A晶是其中相对的稳定晶型，D晶为甲醇化物，G晶为水合物；该专利基本都是采用甲醇/水或异丙醇/水的溶剂体系进行结晶，并且可以根据不同的干燥方法进行晶型转换。

CN101139325A记载了晶型I和晶型II，其中晶型I采用乙酸乙酯重结晶得到；晶型II是通过非布索坦与乙醇、氢氧化钠溶液加热混合溶解，然后再酸化，结晶而成。

CN1970547公布了H、I、J共3种晶型，该专利的晶型都是通过乙腈、丙腈等含氰基的有机溶剂重结晶而成。

CN100546985C公布了一种非布索坦的微晶，该微晶通过乙酸乙酯重结晶而成。

CN101386605A公布了K晶型，该晶型采用1，4-二氧六环重结晶而成。

发明内容

本发明提供了一种非布索坦的新晶型，所述的新晶型制备方法简单，溶剂价廉，毒性小，重结晶的条件温和；制备所得的新晶型，性质稳定，可长期储存不变质，且水溶性较好，使得制得的药物制剂能易于被患者吸收。

为了达到上述目的，本发明还提供了非布索坦的一种新晶型(命名为晶型M)，所述的具有晶型M的非布索坦晶体的X射线粉末衍射表现为在反射角为2θ时，在8.54±0.3，9.91±0.3，12.09±0.3，13.15±0.3，17.57±0.3，19.61±0.3，24.28±0.3，26.22±0.3(±0.3为2θ值可接受的误差范围)处具有吸收峰。

本发明还提供了一种非布索坦的新晶型M的制备方法，该方法包含以下具体步骤：向盛有非布索坦粉末的容器中加入丙酮/甲醇混合溶剂，搅拌，加热，待完全溶解后，自然降温，得到所述的非布索坦的M晶型晶体。

所述的非布索坦粉末与丙酮/甲醇混合溶剂的质量体积比(克/毫升)为1∶5～1∶100。

进一步地，所述的丙酮/甲醇混合溶剂包含丙酮与甲醇的体积比为1∶0.5～1∶2。

所述的重结晶温度为5～40℃。

本发明中，2θ值的测定使用CuKα光源。

本发明提供的新晶型M都具有好的稳定性，适于制备各种稳定的药物制剂并可长期保存，且水溶性较好，使得制得的药物制剂能易于被患者吸收。

本发明提供的新晶型M的制备方法，条件温和，操作简单，收率高，所述的重结晶溶剂廉价易得，成本低，污染小。

附图说明

图1为本发明的非布索坦的新晶型M的X-ray粉末衍射图谱。

具体实施方式

以下结合实施例对本说明的非布索坦的新晶型M的制备方法的技术方案做进一步的说明。

实施例1

将2g非布索坦加入到50ml圆底烧瓶中，加入10ml丙酮/甲醇溶剂(丙酮∶甲醇＝1∶1)，加热回流至完全溶解，缓慢降温至15℃，搅拌析晶，得到1.8g非布索坦晶体。对所得晶体进行X-ray粉末衍射试验，所得谱图如图1所示。

实施例2

将2g非布索坦加入到500ml圆底烧瓶中，加入200ml丙酮/甲醇溶剂(丙酮∶甲醇＝1∶2)，加热回流至完全溶解，缓慢降温至5℃，搅拌析晶，得到1.5g非布索坦晶体。对所得晶体进行X-ray粉末衍射试验，所得谱图如图1所示。

实施例3

将2g非布索坦加入到250ml圆底烧瓶中，加入100ml丙酮/甲醇溶剂(丙酮∶甲醇＝1∶1.5)，加热回流至完全溶解，缓慢降温至25℃，搅拌析晶，得到1.6g非布索坦晶体。对所得晶体进行X-ray粉末衍射试验，所得谱图如图1所示。

实施例4

将2g非布索坦加入到100ml圆底烧瓶中，加入50ml丙酮/甲醇溶剂(丙酮∶甲醇＝1∶0.5)，加热回流至完全溶解，缓慢降温至40℃，搅拌析晶，得到1.7g非布索坦晶体。对所得晶体进行X-ray粉末衍射试验，所得谱图如图1所示。

尽管本发明的内容已经通过上述优选实施例作了详细介绍，但应当认识到上述的描述不应被认为是对本发明的限制。在本领域技术人员阅读了上述内容后，对于本发明的多种修改和替代都将是显而易见的。因此，本发明的保护范围应由所附的权利要求来限定。