[发明专利]一种拉米夫定化合物及其新制法

权利要求书

1.一种如下所示拉米夫定化合物的合成方法，

其特征在于以R-(-)-甘油醇缩丙酮(II)为原料，按如下反应路线进行反应：

其中，中间体(I)为乙醛酸；

中间体(II)为R-(-)-甘油醇缩丙酮；

中间体(III)为2，5-二羟基-1，4-二噻烷；

中间体(IV)为胞嘧啶。

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于进一步包括如下步骤：

(1)乙醛酸-R-(-)-甘油醇缩丙酮酯的合成

将乙醛酸、异丙醚、R-(-)-甘油醇缩丙酮和对甲苯磺酸混合，室温加热搅拌至固体全部 溶解，然后回流10小时，再冷却到室温，过滤，水洗涤，收集有机相，用无水硫酸钠干燥， 减压蒸馏溶剂到析出固体，然后加入石油醚，冷冻，过滤，得白色固体；

(2)(1R，5R)-5-羟基-[1，3]-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-R-(-)-甘油醇缩丙酮酯的合成

将乙醛酸-R-(-)-甘油醇缩丙酮酯、甲苯、乙酸、2，5-二羟基-1，4-二噻烷混合，搅拌回 流3小时，抽滤，减压浓缩滤液，冷却至0-5℃，缓慢滴加由三乙胺与石油醚组成的混合液， 搅拌7小时，抽滤，用石油醚洗涤，干燥，得类白色固体；

(3)(2R，5S)-5-(胞嘧啶-1’-基)-[1，3]-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-R-(-)-甘油醇缩丙酮酯的 合成

将(1R，5R)-5-羟基-[1，3]-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-R-(-)-甘油醇缩丙酮酯、二氯甲烷、甲 磺酸混合，室温下搅拌至溶解，冷却至0-5℃，缓慢滴加氯化亚砜，滴完后搅拌2小时，减 压浓缩，得化合物(1R，5R)-5-氯-[1，3]-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-R-(-)-甘油醇缩丙酮酯的二氯 甲烷溶液，不需分离直接用于下步反应；

向容器中加入氢氧化钠溶液和四氢呋喃，室温下搅拌，缓慢滴加由胞嘧啶和四氢呋喃组 成的溶液，滴完后回流2小时，冷却到室温，加入化合物(1R，5R)-5-氯-[1，3]-氧硫杂环戊烷 -2-羧酸-R-(-)-甘油醇缩丙酮酯的二氯甲烷溶液，回流3小时，减压浓缩，向残留物中加入 二氯甲烷，用水洗涤，减压浓缩干，加入石油醚，搅拌，过滤，石油醚洗涤，干燥，得类白 色固体；

(4)拉米夫定的合成

将(2R，5S)-5-(胞嘧啶-1’-基)-[1，3]-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-R-(-)-甘油醇缩丙酮酯和 四氢呋喃混合，搅拌溶解，缓慢滴加氢氧化钠溶液和硼氢化钠的水溶液，滴完后，室温搅拌 4小时，然后用盐酸溶液调节pH＝4-5，再用氢氧化钠溶液调节到中性，减压浓缩干，加入乙 醇溶解，过滤，除去无机盐，将滤液浓缩干，用乙醇重结晶得白色粉末状晶体。

3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于步骤(2)中三乙胺与石油醚组成的混合 液中体积比为1∶50。

4.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于步骤(4)中氢氧化钠和硼氢化钠溶液的 浓度均为10％(g/ml)。

5.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于用10％的盐酸溶液调节pH＝4-5，再用 2mol/L的氢氧化钠溶液调节到中性。