[发明专利]治疗失眠的氘代咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物、制备方法及其应用

说明书

【技术领域】

本发明涉及化学制药领域，更具体地讲，涉及一类治疗失眠的化合物系列，2-(4-甲基苯基)-N，N，6-三甲基咪唑并【1，2-a】吡啶-3-乙酰胺的不同氘代物及其盐，以及上述氘代化合物的制备方法。 

【背景技术】

失眠指无法入睡或无法保持睡眠状态，导致睡眠不足，失眠是一种疾病，长期失眠对身体健康影响很大。由于病因的复杂性及症状的多样性，有效治疗失眠一直是医学界的难题。世界各国的科研工作者投入了大量的人力、物力对失眠病因进行了深入的研究，尤其对生物靶点方向进行了大胆的尝试，近年来相继出现了一系列治疗失眠的药物及治疗方案。目前采用的治疗失眠的药物主要有： 

(1)海乐神(Halcion)：苯二氮类药物，用于帮助进入睡眠。药的安全性比巴比妥酸盐要好，但会造成对药物的依赖性及失眠反弹等复发症状，只能短期使用，一般不超过两周。 

(2)思诺思(Ambien)：与苯二氮类药物不同，它不会带来成瘾或是复发的危险。药物能帮助病人很快进入睡眠，但缺点是有一些病人会在半夜醒来。 

(3)佐匹克隆(Lunesta)：此药物的优点能提高睡眠质量，且没有潜在的成瘾问题，并且可以连续使用。 

由于失眠病症的多样性，现有的药物满足不了病情需求。比如，思诺思的作用仅突出在促进病人入睡方面，而并非保证病人的睡眠质量；而佐匹克隆在促进病人入睡方面比思诺思稍逊一筹，但在用药后的第二天病人能更容易保持清醒。总之，现有的药物不能满足病人的需要，因此，需要寻找一种既能快速促进病人入睡，又能保证睡眠质量的有效药物。 

根据文献报道，碳氘键(C-D)要比碳氢健(C-H)牢固的多，另外，氘原子和氢原子在体积大小上也有细微的变化。发明人经过大量研究实验发现，现有失眠药物的主要成分2-(4-甲基苯基)-N，N，6-三甲基咪唑并【1，2-a】吡啶-3-乙酰胺经过氘代反应处理之后半衰期更长，且进入体内血药浓度增加，生物利用率提高，具有更好的药效，从而能实现本发明目的。 

【发明内容】

本发明提供了下述式7表示的氘代咪唑并[1，2-a]吡啶衍生物或其药学上可接受的盐， 

其中，R5为H(氢)或D(氘)； 

R4为H或D； 

R3为H或D； 

R2为H或D； 

R1为H或D； 

并且在R1，R2，R3，R4，和R5中至少有一个为D(文中所述D代表氘)。 

优选R1均为D，分子式如7-A所示： 

优选R1、R2均为D，分子式如7-B所示： 

优选R1、R2、R4均为D，分子式如7-C所示： 

本发明所述药学上可接受的盐是与无机酸和有机酸形成的盐，尤其优选与酒石酸形成的盐。 

本发明所述氘代咪唑并[1，2-a]吡啶衍生物可按如下步骤制备，包括： 

使式6 

与式5反应： 

生成化合物7： 

并且在R1，R2，R3，R4，和R5中至少有一个为D。 

化合物2-(4-甲基苯基)-N，N，6-三甲基咪唑并【1，2-a】吡啶-3-乙酰是药物思诺思的基本化学原料，经研究表明，化合物思诺思在体内的代谢较快，半衰期较短，生物利用率以及化合物在体内的浓度相对较低。本发明设计了一 系列的氘代化合物，把原来分子上的一些氢原子替换成了氘原子，希望在这类经过氘取代后的化合物中，能够寻找出一些与思诺思药物活性相当或者更强、化合物在体内更稳定、半衰期更长、生物利用率更高的新型化合物，更进一步希望这类化合物能成为治疗失眠更有效的药物。 

(一)氘代化合物的合成 

以不同的氘代甲苯为起始原料，经过一系列的化学反应可制成不同的氘代化合物，其化学反应的通式如下： 

氘代甲苯1在Lewis酸的条件下，与丁二酸酐2进行加成反应生成化合物3；与新戊酰氯反应，化合物3首先生成新衍生物酰氯；然后再和二甲胺反应生成化合物4；与液溴反应，化合物4可以被转化成溴代化合物5；在无水的 条件下，化合物5和2-氨基-5-甲基吡啶进行环合反应生成目标化合物7。 

(二)检测本发明化合物的生物活性