[发明专利]盐酸兰地洛尔药物组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及盐酸兰地洛尔组合物及制备这种组合物的方法。本发明的组合物包含盐酸兰地洛尔、医学上可接受的冻干粉针赋形剂以及碱或缓冲剂。

背景技术

盐酸兰地洛尔(英文名：Landiolol Hydrochloride；化学名：4-[(2S)-2-羟基-3-[[2-[(4-吗啉甲酰)氨基]乙基]氨基]丙氧基]苯丙酸4-[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧五环]甲酯盐酸盐)是日本小野药品工业株式会社开发的速效型β₁受体拮抗剂，用于调节心动过速型心律失常的心率，主要拮抗存在于心脏的β1受体，通过抑制由儿茶酚胺引起的心博数增加，改善心动过速性心律失常。临床上可以用于治疗手术时发生心动过速性心律失常(包括心房纤颤、心房扑窦性心动过速)的紧急治疗；手术后的循环动态监视下对心动过速性心律失常(包括心房纤颤、心房扑窦性心动过速)的紧急治疗。

盐酸兰地洛尔与同类药艾司洛尔相比，具有以下优势：1、心脏选择性更高：体外研究显示，兰地洛尔的β1/β2值为255，艾司洛尔为33，心脏选择性约为艾司洛尔的8倍；2、起效更迅速：Junichi等人的实验表明，静脉注射3mg/kg剂量的兰地洛尔在30秒内可产生减缓心率作用，而5mg/kg的艾司洛尔在2分钟内才能起效；3、作用时间更短：兰地洛尔减缓心率作用的持续时间为4分钟左右，而艾司洛尔约为9分钟；4、副作用更小：资料显示，艾司洛尔最主要的不良反应为是低血压，注射时低血压发生率为63％，停止用药后持续低血压发生率为80％。而兰地洛尔不良反应发生率为15.6％，低血压的发生率为11.7％，较艾司洛尔更为安全。艾司洛尔是临床上使用的第一个超短效、选择性的第二代β1-受体阻滞剂。盐酸兰地洛尔则是在艾司洛尔基础上进行结构改进而获得的新化合物。无论是从疗效还是安全性来说，兰地洛尔均比艾司洛尔更具优势，可作为艾司洛尔的换代产品。

发明内容

本发明提供了一种盐酸兰地洛尔药物组合物及其制备方法。本发明的组合物在固体和液体状态下的稳定性都较好。本发明涉及的药物组合物包括作为活性成分的盐酸兰地洛尔、医学上可接受的冻干粉针赋形剂以及碱或缓冲剂。如下面所说明，适当的赋形剂及碱或缓冲剂的组合物可以减少盐酸兰地洛尔的降解。本发明提供稳定的盐酸兰地洛尔组合物和制备方法，与其它不是根据本发明的方法制备的盐酸兰地洛尔组合物相比，在溶解、冻干、重构和/或稀释时更加稳定。

在溶液状态下，盐酸兰地洛尔稳定性较差，其降解的途径主要有水解和消旋两种。它在酸性和碱性条件下均易水解(其水解产物如图1所示)。经研究发现，通过控制配液时溶液的温度以及溶液的pH值可有效抑制盐酸兰地洛尔的降解过程。

          A酸性水解产物                    B碱性水解产物

              图1盐酸兰地洛尔的水解产物

将适当的赋形剂溶于水中，加入适当的pH缓冲剂调节溶液pH值，然后加入盐酸兰地洛尔，搅拌溶解。测定中间体含量，加注射用水至处方量，用0.22μm微孔滤膜过滤除菌，贮存在贮液罐中；将药液分装于西林瓶中，半压塞，用冻干机将溶液冻干，以生成冻干粉或冻干块。

按以上方法分别制备三份样品，配制用水分别采用50℃注射用水、室温25℃注射用水、冰浴10℃以下注射用水，并将溶液调节成相同的pH值，对冻干后得到的不同样品进行HPLC分析，结果见表1。

表1

以上结果显示，采用冰浴10℃以下的注射用水配制溶液冻干后成品的水解产物和消旋体含量均明显低于其它两者。因此，优选冰浴10℃以下的注射用水作配制用注射用水。

在以上试验结果的基础上，保证配液温度小于10℃的前提下进一步考察溶液pH值对溶液稳定性的影响：将适当的赋形剂溶于水中，加入适当的pH缓冲剂调节溶液pH值，然后加入盐酸兰地洛尔，搅拌溶解。测定中间体含量，加注射用水至处方量，用0.22μm微孔滤膜过滤除菌，贮存在贮液罐中；将药液分装于西林瓶中，半压塞，用冻干机将溶液冻干，以生成冻干粉或冻干块。

按以上方法分别制成pH值各不相同的样品，并对其进行HPLC分析，结果见表2。

表2

通过实验发现，溶液pH值高于5.0时，药物基本不会出现消旋，且酸性水解产物也较少，而溶液pH值高于7.0时，药物的碱性水解产物显著增加。因此在配制盐酸兰地洛尔和适当的赋形剂的混合溶液时需控制溶液pH值在5.0～7.0范围内。