[发明专利]使用青蒿素样化合物预防或延缓癌症显现的方法

说明书

本申请是发明名称为“使用青蒿素样化合物预防或延缓癌症显现的方法”的中国发明专利申请No.03816797.2的分案申请，申请日为2003年6月6日。

相关申请的交叉引用

本申请要求按照35U.S.C.119于2002年6月6日提交的美国临时申请号60/386,928的利益。

发明领域

本发明涉及通过对受试者给予自由基发生剂来预防或延缓癌症显现的方法。

发明背景

青蒿素是从植物黄花蒿(Artemisia annua L.)中分离的倍半萜内酯类，该植物的提取物已经用于治疗疟疾至少1600年。青蒿素分子含有内过氧化桥，它与铁原子反应形成自由基。青蒿素的抗疟作用是因其与寄生虫内的血红素发生反应形成自由基而使细胞死亡所导致的。癌细胞具有显著高于正常细胞的铁流入。因此，已经证实青蒿素和青蒿素类似物对建立的肿瘤和肿瘤细胞系具有细胞毒性(例如，参见Woerdenbag等(1993)《天然产物杂志》(J.Nat.Prod.)56(6)：849-56；Lai &Singh(1995)《癌症通讯》(Cancer Lett.)91：41-6；Efferth等(2001)《国际肿瘤学杂志》(Int.J.Oncol.)18：767-73；Li等(2001)《生物有机药物化学通讯》(Bioorg.Med.Chem.Lett.)11：5-8；Singh& Lai(2001)《生命科学》(Life Sci.)70：49-56；Efferth等(2002)《生物化学与药理学》(Biochem.Pharmacol.)64：617-23；Efferth等(2002)《血细胞、分子和疾病》(Blood Cells，Molecules & Diseases)28(2)：160-8；Sadava等(2002)《癌症通讯》(Cancer Lett.)179：151-6)。

已经描述了青蒿素的许多类似物和其它具有生物活性的含有内过氧化桥(endoperoxide bridge)的化合物(例如，参见美国专利US5,180,840；美国专利US5,216,175；美国专利US5,225,427；Cumming等(1998)《药物化学杂志》(J Med.Chem.)41(6)：952-64；Posner等(1999)《药物化学杂志》(J Med.Chem.)42：300-4；Li等(2001)《生物有机药物化学通讯》(Bioorg.Med.Chem.Lett.)11：5-8；Wu等(2001)《欧洲药物化学杂志》(Eur.J.Med.Chem.)36：469-79；Posner等(2003)《药物化学杂志》(J Med.Chem.)46：1060-5)。已经用于治疗疟疾的青蒿素类似物包括二氢青蒿素、蒿甲醚、青蒿琥酯、蒿乙醚、二氢青蒿素丙基碳酸酯和阿替林酸(artelinic acid)。

青蒿素是相对安全的药物，甚至在高剂量下也只有极少且极低微的副作用。已经将6天70mg/kg/天的口服剂量用于治疗人疟疾。在用青蒿琥酯治疗癌症患者后，没有观察到明显的不良副作用(口服剂量50mg/天；肌内剂量60mg/天；为期9个月)(Singh & Verma(2002)《肿瘤学学报》(Arch.Oncol.)10(4)：279-80)。还已将青蒿素和青蒿素类似物用于治疗皮肤病，诸如银屑病、起泡性皮肤病、病毒疣、上皮软疣(mulluscum contagiosum)和痔(例如，参见美国专利US4,978,676；美国专利US5,219,880)。还将青蒿素和青蒿素类似物用于预防疟疾。

癌症一般是因单细胞易于以无法控制的方式增殖而发生。本领域中需要抑制易于发展成癌症的细胞的方法，以预防或延缓癌症发作。本发明满足了这一需求。

发明概述

本发明提供了用于预防或延缓癌症显现的方法。该方法包括对受试者给予有效预防或延缓癌症显现的用量的自由基发生剂。在某些实施方案中，所述的自由基发生剂为含有内过氧桥的化合物。一般来说，所述的内过氧化物化合物选自倍半萜内酯类及其醇类、碳酸酯类、酯类、醚类和磺酸酯类、阿替夫林、1，2，4-三噁烷类和1，2，4，5-四噁烷类组成的组。所述的内过氧化物化合物(endoperoxide compound)可以为下列通式的化合物或其药物上可接受的盐：

其中R为R₁为氢、羟基、烷基或具有下列通式：

-O-R₂，

其中R₂为烷基或芳基且n为1-6。