[发明专利]血液净化用中空丝膜以及使用该中空丝膜的血液净化器

说明书

本申请是申请日为2004年11月17日、申请号为200480039486.4、名称为“血液净化用中空丝膜以及使用该中空丝膜的血液净化器”的专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及血液净化用中空丝膜以及使用该血液净化用中空丝膜的血液净化器。更详细地说，涉及在用于肾衰竭等的治疗的中空丝膜中，生物相容性以及溶质除去性能上优异的中空丝膜以及使用该中空丝膜的血液净化器。

背景技术

作为使用中空丝膜的血液净化疗法，广泛进行着利用血液透析疗法的慢性肾衰竭的治疗和单采血液成分术疗法等。其中，在血液透析疗法中，随着治疗方法的进步血液透析患者数量一直大幅度增加，例如，在日本国内的透析患者已经超过20万人，长期进行血液透析的患者也在增加。

这样的状况中，发现有伴随透析期间的长期化尿毒症物质向特定部位的蓄积引起的障碍、或者特定的尿毒症物质的不合适的除去引起的代谢异常等种种透析合并症的问题，尝试着通过积极除去成为透析合并症的原因的尿毒症物质，想要改善透析患者的QOL(生活质量，quality of life)的治疗方法。

这些目的为本，对血液净化用中空丝膜进行了很多主要讨论中空丝膜的膜构造、膜组成以及膜物性，改善特定物质的透过性的研究。具体地，可以示例为了除去尿毒症蛋白质(也称为低分子量蛋白质)使膜大孔径化、进一步，抑制对生体有用的白蛋白的透过或损失、同时使比白蛋白分子量小的低分子量蛋白质透过这样的分极性的改善，或者是为了更选择性地透过不仅低分子量蛋白质而且具有电荷的低分子非蛋白性尿毒症物质的膜表面特性的改善等。

在由于透析治疗的长期化明显存在的合并症中，作为尿毒性的低分子量蛋白质起因的合并症的代表例，透析淀粉样变广为人知。对于透析淀粉样变，为了抑制对生体有用的白蛋白的透过的同时提高作为透析淀粉样变的原因物质的β₂-微球蛋白的除去性能进行了种种为了改善中空丝膜的分级性的敏锐度的研究。另外，为了进一步有效果地改善透析淀粉样变，也研究了还要除去作为与β₂-微球蛋白同样的尿毒性的低分子量蛋白质的α₁-微球蛋白。

例如，在专利文献2中，公开了在膜内表面附近的致密层使亲水性高分子集中，改善膜的透过平衡，尽管具有高的透水性但蛋白的泄漏少的膜。但是，在该专利文献的详细的说明中，如段落[0062]中“所谓的不透过白蛋白是指白蛋白的透过率在5％或更低”的定义那样，对白蛋白的透过率的认识是宽容的，并不是满意的定义。另外，对透水性仅仅停留在白蛋白的泄漏少这样的只要孔径小就可以实现的程度的记载，由于对于低分子蛋白质之间的分级性的记载并没有暗示，所以对于长期透析的合并症改善的有用性并不清楚。

作为具体地公开低分子蛋白和白蛋白的分级性的文献，可以示例专利文献3和4。在专利文献3中公开了通过控制制膜条件，增加作为选择分离层的致密层厚度，可以用多层过滤，提高选择分离能的方法。根据该方法，尽管孔径大到可以充分除去低分子蛋白的程度，也可以抑制白蛋白的泄漏。另外，在专利文献4中，公开了特定分子量4万的聚乙烯吡咯烷酮的透过率和白蛋白的透过率的血液净化膜。这里所说的聚乙烯吡咯烷酮的透过率是指对应于作为低分子量蛋白质的β₂-微球蛋白的透过率的指标。专利文献4公开了在抑制白蛋白的透过率的同时，可以除去β₂-微球蛋白的中空丝膜。

另一方面，对由于透析治疗的长期化显然存在的合并症，还已知不仅是低分子量蛋白质，而且远比低分子量蛋白质低的低分子量的尿毒症物质的蓄积起因的合并症。作为其代表例，有由于作为电荷性的无机物质的磷酸离子的体内浓度高引起的骨代谢异常。对于此，为了提高其原因物质的磷的除去能力，主要对中空丝膜的表面特性的改善进行了种种研究。作为决定磷的除去性能的因素，认为与血液接触的部分、即中空丝膜的内表面的电荷是重要的因素。作为表示电荷的指标之一，有ζ电位，一般已知伴随ζ电位变为负，磷除去性能降低，反之，ζ电位变为正时，磷的除去性能提高(非专利文献1)。有报道，一般地膜表面带ζ电位为0mV或更高的正电荷时，膜表面容易吸附细胞膜的表面带负电荷的血小板等血细胞，特别是如果血小板附着、活性化，引起血液凝固系统的活性化，结果据说容易引起残血性变得恶化等现象，抗血栓性差。