[发明专利]凝血酶受体拮抗剂的硫酸氢盐的结晶多晶型物

说明书

本申请是国际申请日为2005年1月7日的国际申请PCT/US2005/000447进入中国、申请号为200580002103.0的题为“凝血酶受体拮抗剂的硫酸氢盐的结晶多晶型物”的发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及凝血酶受体拮抗剂的硫酸氢盐的结晶多晶型物、合成该硫酸氢盐的方法和使用该硫酸氢盐的方法。

背景技术

已知凝血酶在不同细胞类型中有多种活性，并且已知凝血酶受体存在于此类细胞类型如人血小板、血管平滑肌细胞、内皮细胞和成纤维细胞中。因此凝血酶受体拮抗剂(也称作蛋白酶激活的受体(PAR)拮抗剂)将可能用于治疗血栓形成的、炎性的、动脉粥样硬化和纤维增殖性(fibroproliferative)病症，以及其中凝血酶和其受体起病理作用的其他病症。

已经基于结构-活性研究鉴定了凝血酶受体拮抗剂肽，所述研究涉及取代凝血酶受体上的氨基酸。在Bernatowicz等人，J.Med.Chem.，vol.39，pp.4879-4887(1996)中，将四肽和五肽公开为强凝血酶受体拮抗剂，例如，N-反式-肉桂酰基-对-氟代Phe-对-胍基Phe-Leu-Arg-NH₂和N-反式-肉桂酰基-对-氟代Phe-对-胍基Phe-Leu-Arg-Arg-NH₂。在1994年2月17日公布的WO 94/03479中也公开了肽凝血酶受体拮抗剂。

文献中已经提出凝血酶受体拮抗剂在治疗多种疾病或状况中是潜在有用的，所述疾病或状况包括例如，血栓形成、血管再狭窄、深部静脉血栓形成、肺栓塞、大脑梗塞、心脏病、弥散性血管内凝血综合征、高血压、炎症、风湿病、哮喘、肾小球肾炎、骨质疏松症、神经病和/或恶性肿瘤(Suzuki，Shuichi，PCT Int.Appls.WO 0288092(2002)，WO 0285850(2002)和WO 0285855(2002))、无节律性、炎症、心绞痛、中风、动脉粥样硬化、局部缺血状况、血管生成相关的病症、癌症和神经变性病症(Zhang，Han-cheng，PCT Int.Appl.WO 0100659(2001)，WO 0100657(2001)和WO 0100656(2001))、肝脏、肾和肺的病症(Chambers，R.C.，“Coagulation cascade proteasesand tissue fibrosis，”Biochemical Society Transactions，2002，30(2)，pp.194-200)、癌症(Nguyen，Quang-De，“RhoA-and RhoD-dependentregulatory switch of Gαsubunit signaling by PAR-1 receptors incellular invasion，”FASEB Journal，2002，16(6)，pp.565-576)、黑素瘤(Tellez，Carmen，“Role and regulation of the thrombin receptor(PAR-1)in human melanoma，”Oncogene 22，2003，pp.3130-3137)、肾细胞癌(Kaufman，R.，“Meizothrombin，an intermediate ofprothrombin cleavage potently activates renal carcinoma cells byinteraction with PAR-type thrombin receptors，”Oncology Reports，2003，10(2)，pp.493-496)、肾脏病、急性肾功能衰竭、慢性肾功能衰竭、肾脏血管体内稳态(Tognetto，Michele，“Proteinase-activatedreceptor-1(PAR-1)activation contracts the isolated human renal arteryin vitro，”British Journal of Pharmacology，2003，139(1)，pp.21-27)、肾小球肾炎(Ahn，Ho-Sam，“Nonpeptide thrombin receptorantagonists，”Drugs of the Future，2001，26(11)，pp.1065-1085)、炎症(Meli，Rosaria，“Thrombin and PAR-1activating peptide increaseiNOS expression in cytokine-stimulated C6glioma cells，”Journal ofNeurochemistry，2001，79(3)，pp.556-563)、慢性气道疾病(Roche，Nicolas，“Effect of acute and chronic inflammatory stimuli onexpression of protease-activated receptors 1 and 2 alveolarmacrophages，”Journal of Allergy and Clinical Immunology，2003，111(2)，pp.367-373)、膀胱炎症(D′Andrea，Michael R.，“Expressionof  protease-activated  receptor-1，-2，-3 and -4 in control andexperimentally inflamed mouse bladder，”American Journal ofPathology，2003，162(3)，pp.907-923)、神经变性的和/或神经毒性疾病、状况和损伤(Traynelis，Stephen Francis，“Treatment ofneurodegenerative diseases and conditions using PAR-1 antagonists，”PCT Int.Appl.WO 0271847(2002))、放射性纤维化、内皮机能障碍(Wang，Junru，“Deficiency of microvascular thrombomodulin andup-regulation of protease-activated receptor-1 in irradiated ratintestine：possible link between endothelial dysfunction and chronicradiation fibrosis，”American Journal of Pathology，June 2002，160(6)，pp.2063-72)、牙周病(Tanaka，Nobuhisa，“Thrombin-inducedCa²+mobilization in human gingival fibroblasts is mediated byprotease-activated receptor-1(PAR-1)，”Life Sciences，2003，73，pp.301-310)和创伤(Strukova，S.M.，“Thrombin，a regulator ofreparation processes in wound healing，”Bioorganicheskaya Khimiya，1998，24(4)，pp.288-292)。