[发明专利]2,4,5-三取代的咪唑及其作为抗菌剂的用途

说明书

发明领域

本发明涉及抗菌化合物领域，更具体而言，涉及2，4，5-三取代的咪唑化合物在治疗微生物感染中的用途。

发明背景

目前急需具有广谱抗菌活性的化合物来制备新的抗菌剂。由社区和医院内微生物病原体引起的感染性疾病的发病率增加是世界性的健康忧患。有报道说严重的侵入性感染是癌症治疗以及骨髓移植和大外科手术的主要并发症。感染也是患有血液恶性肿瘤和/或AIDS的免疫妥协患者的主要忧虑。

在细菌性病原体中，目前多耐药性已经显著增加。例如，金黄色葡萄球菌(耐甲氧苯青霉素的或MRSA)和凝固酶阴性葡萄球菌(CoNS)已经对大多数常用抗生素产生了耐药性，以至于对它们具有同样活性的可利用的抗生素只有糖肽类、万古霉素和替考拉宁。金黄色葡萄球菌是引起医院获得性菌血症的一个主要原因，菌血症能引起从表浅皮肤感染到致命疾病等广范的疾病，如血流感染、心内膜炎和肺炎(Diekema et al.Clin.Infect.Dis.2001，32：S114-132)。已经对多种抗生素产生耐药性的其它人病原体包括肺炎链球菌(引起医院感染的主要原因)和铜绿假单胞菌、流感嗜血菌及粘膜炎莫拉菌(最普遍的社区获得性呼吸病原体；Hoban et al.Clin.Infect.Dis.2001，32：S81-93)。

由于许多原因，真菌感染也成为主要的健康忧患，所述原因包括当前应用的有限数量的抗真菌剂、对以前的抗真菌剂耐药的种类的发生增加和对机会性真菌感染有危险的免疫妥协患者的人群增长。最常见的临床真菌分离物是白色假丝酵母(包括全部分离物的约19％)。在一项研究中，将近40％的全部医院获得性感染死亡是由于真菌(Sternberg，Science，1994，266：1632-1634)。

因此，需要抗菌剂的新种类以解决微生物对目前治疗的耐药性增长的问题和现存抗生素抗慢生长的有机体的普遍缺乏效力的问题。

已经表明杂环化合物，特别是杂环吡咯衍生物具有广谱生物活性。具有感兴趣的生物活性的一类化合物是咪唑类(含有5元杂环吡咯的衍生物)。具有不同取代模式的咪唑衍生物的广泛生物活性已有报道(Lee等，Nature 1994 327：739-745；Abdel-Meguid等，Biochemistry，1994，33：11671；Heerding等，Bioorg Med.Chem.Lett.2001，11：2061-2065；Bu等，Tetrahedron Lett.1996，37：7331-7334；LewisJR.Nat.Prod.Rep.1999，16：389-418；Lewis JR.Nat.Prod.Rep.1998，15：417-437和371-395)。

芳基-咪唑衍生物的生物活性已有报道，例如，这些化合物在癌细胞中能起多耐药调节剂(Zhang等，Bioorg.Med.Chem.Lett.2000，10：2603-2605)、p38 MAP激酶抑制剂(Adams等.Bioorg.Med.Chem.Lett.2001，11：867-2870，McLay et.al.Bioorg Med.Chem.2001，9：537-554)和细胞因子抑制剂(美国专利5,656,644；5,686,455；5,916,891；5,945,418；和6,268,370)，以及细菌生长抑制剂(Antolini etal.Bioorg.Med.Chem.Lett.1999，9：1023-1028)的作用。

最新报道表明，三芳基-咪唑化合物能起p38MAP激酶抑制剂的作用(例如，参LoGrasso等，生物化学，1997，36：10422-10427)和起癌细胞中多耐药调节剂的作用(Sarshar等，Bioorg.Med.Chem.Lett.2000，10：2599-2601)。然而，发现这些化合物主要是作为产生颜色的试剂(美国专利4,089,747；5,024,935；5,047,318；5,496,702；5,514,550和5,693,589)和作为光聚合引发剂(美国专利6,117,609和6,060,216)，通常它们以二聚体形式存在。

提供背景技术是为了说明申请人认为与本发明可能相关的已知技术。其既不能作为对本发明必要的解释，也不能作为对本发明的限制。任一前述的信息构成了本发明的现有技术。

发明概述

本发明的一个目的是提供一类具有抗菌活性的2，4，5-三取代的咪唑衍生化合物。根据本发明的一个方面，提供具有结构式(I)的化合物或其盐作为抗菌剂的应用

其中：