[发明专利]多巴胺D4受体激动剂A-412997盐酸盐的生产方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药化工领域，特别涉及一种多巴胺D4受体激动剂A-412997盐酸盐的生产方法。

背景技术

多巴胺受体激动剂是一种功能上和多巴胺相似，但化学结构不同的一种药物。它能象多巴胺一样激活多巴胺受体，从而起到类似多巴胺一样的作用，A-412997便是雅培公司研制的一种多巴胺D4受体激动剂。现有多巴胺受体激动剂的制备方法的不同主要集中在做中间体4-(2-吡啶基)哌啶二盐酸盐的方法有所不同，很多文献报道(如文献Journal of Medicinal Chemistry，2006，Vol.49，No.25)将1-N-BOC-4-哌啶酮经过suzuki偶联或者其他的偶联方法得到化合物1-N-Boc-4-(2-吡啶基)-1，2，3，6-四氢吡啶，化合物1-N-Boc-4-(2-吡啶基)-1，2，3，6-四氢吡啶再经过氢化后得到化合物4-(2-吡啶基)哌啶二盐酸盐，但是这种方法使用的偶联试剂比较昂贵，而且不利于放大生产。再有如文献Collect.Czech.Chem.Commun.(Vol.56)(1991)报道的哌啶酮使用苄基保护，使化合物1-N-BOC-4-哌啶酮反应生成化合物1-N-Boc-4-(2-吡啶基)-4-羟基哌啶，再由化合物1-N-Boc-4-(2-吡啶基)-4-羟基哌啶进一步反应生成中间体4-(2-吡啶基)哌啶二盐酸盐，但是在这种方法中得到的1-N-Boc-4-(2-吡啶基)-4-羟基哌啶难于纯化，产率较低。

发明内容

针对上述现有技术的不足，本发明要解决的技术问题是提供一种方法简单、成本低的生产多巴胺D4受体激动剂A-412997的方法。

为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：

一种多巴胺D4受体激动剂A-412997盐酸盐的生产方法，其包括如下步骤：

a)在低于-70度的环境下将2-溴吡啶用丁基锂交换成锂盐，再将生成的锂盐与化合物1-N-BOC-4-哌啶酮和反应生成化合物1-N-Boc-4-(2-吡啶基)-4-羟基哌啶；

b)使化合物1-N-Boc-4-(2-吡啶基)-4-羟基哌啶在SOCl2条件下脱水生成

化合物4-(2-吡啶基)-4-羟基哌啶二盐酸盐；

c)使用THF/H2O/Na2CO3体系，将化合物4-(2-吡啶基)-4-羟基哌啶二盐酸盐用Boc保护得到化合物1-N-Boc-4-(2-吡啶基)-1，2，3，6-四氢吡啶；

d)将1-N-Boc-4-(2-吡啶基)-1，2，3，6-四氢吡啶用10％的Pd/C氢化得到1-N-Boc-4-(2-吡啶基)哌啶；

e)脱去1-N-Boc-4-(2-吡啶基)哌啶上的保护剂生成化合物4-(2-吡啶基)哌啶二盐酸盐，并使化合物4-(2-吡啶基)哌啶二盐酸盐和化合物氯乙酰间甲苯胺取代反应生成目标产品多巴胺D4受体激动剂A-412997。

优选的，步骤1)中2-溴吡啶用丁基锂交换成锂盐的具体步骤包括：将2-溴吡啶加入溶于THF中，氮气保护下，冷却到-78度以下，将正丁基锂滴入反应体系中，-70度以下保温2小时。

优选的，在步骤2)中使化合物1-N-Boc-4-(2-吡啶基)-4-羟基哌啶在SOCl2条件下脱水生成化合物4-(2-吡啶基)-4-羟基哌啶二盐酸盐的具体步骤包括：将SOCl2加入到反应瓶中，将1-N-Boc-4-(2-吡啶基)-4-羟基哌啶分批加入到反应瓶中，常温搅拌反应过夜，浓缩，倒入冰水中，水相用乙酸乙酯萃取3次除杂后得到化合物4-(2-吡啶基)-4-羟基哌啶二盐酸盐水溶液。

优选的，在步骤3)使用THF/H2O/Na2CO3体系，将化合物4-(2-吡啶基)-4-羟基哌啶二盐酸盐用Boc保护得到化合物1-N-Boc-4-(2-吡啶基)-1，2，3，6-四氢吡啶的具体步骤包括：将化合物4-(2-吡啶基)-4-羟基哌啶二盐酸盐入到反应瓶中，加入THF，分批加入碳酸钠使得PH＞9，再将Boc20酸酐1.2kg慢慢加到反应瓶中，TLC检测，室温反应过夜，过滤，滤液分液，水相用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相分别使用水饱和氯化钠洗涤，分液，有机相硫酸钠干燥，浓缩至干得到化合物1-N-Boc-4-(2-吡啶基)-1，2，3，6-四氢吡啶。