[发明专利]一种阿利克仑脂质体片剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种脂质体片剂，具体涉及一种阿利克仑脂质体片剂及其制备方法，进一步涉及其在治疗高血压中的应用，属于医药技术领域。

背景技术

根据世界卫生组织(WHO)报告的西方国家大规模人群调查结果显示，成人高血压患病率为8％-18％，全世界高血压患病率约10％。近年来调查表明，我国高血压患者有1.8亿，每年新增高血压患者350万。高血压是我国最常见的心血管疾病，也是最大的流行病之一。它不仅患病率高，且常引起心、脑、肾并发症，是脑卒中。冠心病的主要危险因素之一。目前抗高血压药物种类繁多，按作用机制分为利尿剂、肾上腺素受体阻滞药、钙通道阻滞药、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗药等。

阿利克仑是瑞士诺华公司研发的一种新型抗高血压药，2007年先后在美国和欧盟批准上市，是一种口服有效的作用于肾素血管紧张素固酮系统(RAS)的非肽类肾素抑制剂，是高血压治疗领域推出的首个具有新型药理作用机制的药物。

阿利克仑，化学名为(2S，4S，5S，7S)-5-氨基-N-(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基)-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基壬酰胺，分子式C₃₀H₅₄ClN₃O₆，分子量588.22，结构式为：

阿利克仑在制剂中以富马酸盐的形式存在，口服吸收生物利用度约2.5％，t_1/2＝20-45h，口服1-3h血药浓度达峰，用药7-8d后达稳态血药浓度。阿利克仑吸收剂量的1/4以原型经尿液排泄。临床研究：服药后患者血液肾素活性降低约50％-80％，且无剂量依赖性。临床单独使用2周后，85％-90％的患者血压明显下降。动态血压监控显示，在给药间隔期血压仍能够得到很好的控制，平均日间血压与平均夜间活动血压的比值为0.6-0.9。阿利克仑可以产生持续降压效果，停药数周后血压才逐渐恢复到基线水平。阿利克仑与其他抗高血压药物联合给药，降压效果均优于分别单独给药。

自20世纪60年代末Rahman等人首先将脂质体作为药物载体应用以来，随着科学技术的不断进展，脂质体制备工艺逐步完善，脂质体作用机制进一步阐明，脂质体成为当前研究的热门技术领域。已经证明，脂质体适合体内降解、无毒性和无免疫原性，更为重要的是脂质体作为药物载体可以提高药物治疗指数、降低药物毒性和减少药物副作用，由此减少了药物剂量。

脂质体作为一种常规的缓释保护剂型，常见的是注射液，鲜有压片工艺，本发明人通过研究发现将阿利克仑先制成脂质体后再压片具有预料不到的技术效果，提高了其在水中的溶解性，有利于药物制剂的溶出。

发明内容

本发明的目的在于提供一种阿利克仑脂质体片剂，先通过活性成分阿利克仑和特定的组合大豆磷脂酰肌醇、胆固醇、泊洛沙姆188制备成脂质体，再和可药用的其他辅料混合制成片剂，极大提高了其在水中的溶解性，有利于药物制剂的溶出。

制备脂质体常用的膜材料为磷脂和胆固醇，其中磷脂通常可选用天然磷脂和合成磷脂，所述天然磷脂为蛋黄卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、蛋黄磷脂酰甘油、蛋黄磷脂酰丝氨酸、蛋黄磷脂酰肌醇、大豆卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、大豆磷脂酰甘油、大豆磷脂酰丝氨酸、大豆磷脂酰肌醇中的一种或几种；所述合成磷脂为二油酰磷脂酰胆碱、二硬脂酸磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二月桂酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰甘油、二硬脂酸磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二月桂酰磷脂酰甘油中的一种或几种。

本发明人经过长期认真地研究，经过大量的筛选实验，发现采用一般的磷脂和胆固醇为膜材料制备的脂质体在高温40℃、相对湿度75％±5％加速试验下，稳定性和包封率不佳。本发明人最终筛选到大豆磷脂酰肌醇、胆固醇、泊洛沙姆188这三种材料的组合，出乎意料地发现大豆磷脂酰肌醇、胆固醇、泊洛沙姆188三种材料的组合，解决了脂质体的稳定性和包封率不佳的技术问题，获得了意想不到的制剂效果，从而提供了质量优良的脂质体。虽然不想受到理论限制，本发明的效果可能是大豆磷脂酰肌醇、胆固醇、泊洛沙姆188三种材料的共同和/或协同作用的结果。

本发明提供的阿利克仑脂质体片剂，由阿利克仑、大豆磷脂酰肌醇、胆固醇、泊洛沙姆188和适于制备固体制剂的药学上接受的其他赋形剂组成，各组分重量份数为：

阿利克仑               1份

大豆磷脂酰肌醇         0.3-5份