[发明专利]从中药中筛选SARS冠状病毒主蛋白酶抑制剂的方法以及筛选得到的SARS冠状病毒主蛋白酶抑制剂

说明书

技术领域

本发明涉及从中药中筛选SARS冠状病毒主蛋白酶抑制剂的方法以及筛选得到的SARS冠状病毒主蛋白酶抑制剂。更具体而言，本发明涉及以SARS冠状病毒主蛋白酶的体外抑制活性测定为基础，从中药中筛选SARS冠状病毒主蛋白酶的不饱和脂肪酸抑制剂的方法，以及由此导出的一系列不饱和脂肪酸类抑制剂。

背景技术

SARS(Severe Acute Respiratory Sydrome)为引起严重急性呼吸道综合症(非典型性肺炎)的简称，其病原体为冠状病毒属的一种病毒(Peiris J.Lancet，2003，361，1319-1325)。冠状病毒是正链RNA病毒。冠状病毒属隶属于冠状病毒科。在目前已知的正链RNA病毒中，它们的基因组是最大的(Siddell，S.G.Coronaviruses，toroviruses，and arteriviruses.in Topley & Wilson′s Microbiology andMicrobia Infections，10th edition，Vol.Virology(eds.Mahy，B.W.J.& ter Meulen，V.)823-856(Hodder Arnold，London，2005))。这个属含有约26个种；按照它们的自然宿主、基因序列以及血清型关系，这个属又可以被分为三个组群(group)：其中第一组群有TGEV，Porcine Transmissible Gastroenteritis Virus(猪传染性胃肠炎病毒)等；第二组群有SARS冠状病毒，MHV(鼠肝炎病毒)等；第三组群有AIBV，Avian Infectious Bronchitis Virus(禽传染性支气管炎病毒)等(Spaan，W J M.Cavanagh，D.Coronaviridae.in Virus taxonomy，VIIIth Report of the ICTV.945-62(Elsevier-Academic Press.，London，2004))。

SARS冠状病毒2/3到3/4的基因组编码了两个复制酶多蛋白(replicasepolyproteins)ppla和pplab，它们只有在病毒编码的蛋白酶切割成独立亚基之后才能使病毒完成正常转录、复制功能。SARS冠状病毒主要蛋白酶(main protease，简称主蛋白酶)在这个过程中起主要作用。如果能够抑制SARS冠状病毒主蛋白酶的水解作用，那么将会有效地抵御SARS冠状病毒对人体的侵染。因此，SARS冠状病毒的主蛋白酶是抗SARS药物筛选的一个主要靶标。

2003年爆发的SARS病毒感染在全世界造成8096例病例，774例死亡。虽然到今天为止未再发生感染，但不排除SARS及其变种卷土重来的可能性。2003年SARS病毒感染时已有用中药预防或救治的先例。我国传统中药是大量天然产物的重要来源，天然产物具有结构的多样性和生物活性的多样性。天然产物及其衍生物在以往的疾病治疗中发挥了无可限量的作用，也是当今药物研发过程中最具潜力的资源之一(Newman D J，Gragg G M，Snader K M.Nat Prod Rep.，2000，17，215-234；Lee K H.J Nat Prod.，2004，67，273-283)。现在对中药等传统药物、海洋生物以及微生物代谢过程中的天然产物研究方兴未艾，每年都会有大量结构新颖的化合物被发现提供出来，这些新颖化合物是合成方法所无法实现的药物和药物先导化合物的重要源泉，在新药和先导化合物的发现中起着重要作用。中药在我国已有数千年应用的历史，是一个伟大的宝库，因此从中药等天然产物中进行重要病毒或重要疾病相关靶蛋白抑制剂的筛选是很有必要的。

目前还没有以SARS冠状病毒主蛋白酶的体外抑制活性测定为基础，从泻下类中药例如巴豆中筛选SARS冠状病毒主蛋白酶抑制剂的应用报道。本发明应用SARS冠状病毒主蛋白酶的体外酶活筛选方法，提供了一种从中药例如巴豆中筛选SARS冠状病毒主蛋白酶抑制剂如6顺，9顺-十八二烯酸(isolinoleicacid)及其衍生物的方法。

发明内容