[发明专利]环状碳酸酯单体及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及碳酸酯组合物，它们的制备方法，以及使用它们将治疗剂(therapeutics)、候选治疗剂、探针或其它所研究分子转运和/或输送跨过生物屏障(barrier)的方法。

背景技术

所研究分子例如，药物、诊断剂、探针等的细胞或组织摄取可以通过使所研究分子可逆地附着到具有胍鎓官能团的分子转运化合物(moleculartransporter compound)而进行或增强。所研究分子的细胞摄取可随分子转运化合物上的胍鎓基团的数量和/或排布而变化。多种富含胍鎓(GR)的分子转运化合物显示出细胞渗透活性，并且支化的(树枝状的)GR分子转运化合物可以将多种生物学上有用的载荷(cargo)送入细胞和组织。例如，GR肽已用于将药物送入人体皮肤和其中的细胞。在另一实例中，树枝状GR分子转运化合物已用于靶向治疗法和成像应用。

但是，GR肽和树枝状GR分子转运化合物的合成可能是困难的、费时的和昂贵的。这样一来就限制了它们在基础研究、成像和治疗中的应用。制备GR分子转运化合物的简化合成方法可以扩展转运体(transporter)在化学治疗、成像、诊断和机械化学生物领域中在输送药物、候选药物、探针和所研究分子上的应用范围。

发明内容

环状碳酸酯的有机催化开环低聚可以通过多种亲核物质例如醇、胺或硫醇引发，这为分子量良好限定且多分散性窄的低聚物提供了一步合成。

在一方面，本发明涉及用胍基团官能化的能低聚的环状碳酸酯单体。该环状碳酸酯单体可以与引发剂化合物例如药物、候选药物、基因、探针或它们的等价物反应，产生可以进一步与额外单体或其它单体反应以提供碳酸酯均聚低聚物或共聚低聚物的中间体。得到的低聚物结合所述引发剂以及附着到低聚碳酸酯骨架的悬垂胍基团。共聚低聚物骨架上受保护的胍基团可以任选地通过与酸反应而去保护，从而提供分子转运化合物和引发剂的富含胍鎓(GR)的偶联物(conjugate)。GR分子转运偶联物包括悬垂胍鎓基团，其可以增强可逆附着的载荷化合物跨过选定的生物屏障的转运和/或输送。

官能环状碳酸酯化合物和用胍部分官能化的化合物可以反应以可再现地合成多分散性范围窄的环状碳酸酯单体产物。当环状碳酸酯单体与引发剂化合物反应时，碳酸酯共聚低聚物反应产物中含碳酸酯的骨架的长度，即过程中结合的单体数量，可以容易地通过调节引发剂-单体的比例来控制。共聚低聚物反应产物具有窄的多分散性，所述多分散性定义为重均分子量与数均分子量之比(Mw/Mn＝PDI)。优选地，PDI低于1.5，最优选低于1.2。得自碳酸酯共聚低聚物的GR分子转运化合物的存储稳定且是水溶性的，并且当在生物检测中较短时间使用或以治疗浓度长时间使用时，对细胞没有急性毒性。本文中描述的分子转运化合物表现出的细胞易摄取性以及可以制备短到长链的低聚物和混合的低聚物的简易性，对药物/探针输送来说、特别是对生物载荷来说是有利的。

在一方面，本发明涉及环状碳酸酯单体，包括：

其中，

R₁、R₂和R₃独立地选自H，直链或支化的、取代或未取代的烷基；

R₁₀为连接基团，其选自直链或支化的、取代或未取代的烷基，杂烷基，环烷基，杂环基，芳基和杂芳基；

R₄为任选的桥接基团，其选自直链或支化的、取代或未取代的烷基，杂烷基，环烷基，杂环基，芳基和杂芳基；

Z选自O、NH、NR和S；

G为胍基团；且

P为保护基团。

在另一方面，本发明涉及一种方法，其包括使以下物质反应以形成包含碳酸酯骨架和附着到该碳酸酯骨架的胍基团的低聚物，其中，下述生物载荷附着到该碳酸酯骨架的至少一端：

(i)环状碳酸酯单体，其包括环状碳酸酯骨架和至少一个从所述骨架悬垂的胍基团；和

(ii)引发剂，其包括选自药物、基因和探针中至少之一的生物载荷。

本发明的一种或多种实施方式的细节在附图和以下说明中给出。从说明书、附图和权利要求来看，本发明的其它特征、目的和优点将是明显的。

附图说明

图1为反应2中的化合物5b的RI和UV检测器图谱的GPC叠置。

图2为反应2中的化合物5b的¹H NMR图谱。