[发明专利]抑制肺癌转移和肺转移瘤的基因药物

说明书

技术领域

本发明涉及分子药物学、分子医学和疾病防治领域，具体涉及基于重组腺相关病毒(rAAV)和肿瘤血管生成抑制基因的基因药物，该药物可以靶向作用于肺组织，有效地抑制肺癌的转移和肺转移瘤的发生。

背景技术

原发性支气管肺癌(简称肺癌)，是最常见的肺部原发性恶性肿瘤，在全世界肿瘤的发生率和患者因肿瘤死亡率的统计中居首位，约占癌症病人总数的18％。目前临床上常用的肺癌治疗药物有多种，包括紫杉碱类药物紫杉醇(paclitaxel)，拓扑异构酶II抑制药替尼泊苷(etoposide)、铂类化合物卡铂(carboplatin)和多西紫杉醇(docetaxel)等用于治疗非小型细胞肺癌(NSCLC)，虽有一定疗效，仍然差强人意，最重要的不足之处乃是，这些化疗药物仍不能严格区分肿瘤组织和正常组织，在使用过程中，常伴发多种毒副作用，严重者危及生命。

如果说肿瘤是攻向人身的一把利剑，肿瘤转移则堪称那最致命的一击。研究发现，肿瘤转移是90％的肿瘤病人死亡的原因，即使是在科学技术飞速发展，肿瘤的发生、治疗、诊断研究都有了长足进步的今天，肿瘤转移依然是癌症治愈率无法明显提升的最大绊脚石，肺癌也不例外。肿瘤组织每天向血液中释放癌细胞，脱落的癌细胞随血液或淋巴流布全身，一旦条件成熟，散落的癌细胞会像种子一样在身体的任何组织器官种植，并迅速生长起来，破坏脏器功能，最终导致病人死亡。而肺部由于淋巴组织分布广泛，血流运行丰富，肺癌细胞更容易发生远处病灶转移。肺癌转移可经过四个途径：①直接蔓延：肺癌可从支气管发生处沿支气管壁浸润生长，直接向其近侧或远侧端扩散，可侵至气管隆突平面，亦可空透支气管壁向肺实质浸润生长，进一步可达纵膈及胸膜。两层胸膜的种植性扩散，可侵及胸壁及横膈，或至食管和心包。②淋巴道转移：肺癌在早期就有可能发生淋巴道转移。一般小细胞癌比鳞癌转移要早且多见。淋巴道转移首先见于支气管肺淋巴结、肺门淋巴结、气管支气管旁淋巴结。由此可至纵膈淋巴结(这是远距离转移的指针)肺癌尸检病例约有半数可见腹膜后淋巴结转移。③血路转移：肺癌经血路转移，常引起全身广泛转移而致死亡，总死亡率为92％。特别是未分化型肺癌如小细胞癌、大细胞癌可早期发生血路转移，而鳞癌及腺癌则较晚。④种植性转移：体腔内器官的肿瘤蔓延至器官表面时，瘤细胞可以脱落并像播种一样，种植在体腔和体腔内各器官的表面，形成多数的转移瘤。这种转移方式称为种植性转移或播种，多发生于腹腔或胸腔内器官的癌瘤。肺癌也常在胸腔内形成广泛的种植性转移。值得注意的是，手术也可能造成肺癌种植转移。

恶性肿瘤在晚期多可转移到肺部，可以是血行播散、淋巴道转移或邻近器官直接侵犯。肺脏是恶性肿瘤最常见的转移部位之一，据统计，死于恶性肿瘤的患者中大约20％发生肺转移；肺转移瘤主要来源于乳腺癌、肾癌、结肠癌、直肠癌、骨肉瘤、恶性黑色素瘤、皮肤癌、软组织肉瘤等；一旦肺部出现转移时，肿瘤已属晚期。两侧肺出现广泛转移的病例已不可以外科治疗，对仅有单个转移结节，或虽有几个转移灶但均属限于一个肺叶或一侧肺内的少数肺转移瘤，才考虑手术治疗，所以对肺转移瘤的治疗是非常棘手的难题。

在1971年，Folkman提出肿瘤新生血管生成假说，认为“肿瘤生长依赖于血管生成，肿瘤血管生成是由于肿瘤分泌TAF(tumor angiogenesis factor)引起”，之后逐渐建立了一系列模型对该假说进行验证，并在实验基础上奠定了整个肿瘤新生血管生成的框架。许多重要的肿瘤血管生长因子和抗肿瘤血管生长因子陆续被发现，致使针对各种血管生成调节因子的药物研究方兴未艾。