[发明专利]阿朴菲类生物碱、氧代阿朴菲类生物碱及它们的衍生物在制备抗细菌药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及阿朴菲类生物碱、氧代阿朴菲类生物碱及它们的衍生物的新用途，尤其涉及阿朴菲类生物碱、氧代阿朴菲类生物碱及它们的衍生物在制备抗细菌药物中的应用。 

背景技术

金黄色葡萄球菌(Staphylococcus Aureus，SA)是临床上引起化脓性感染和医院内感染以及引起食品污染和细菌性食物中毒的常见的病原菌，也是一种重要的人畜共患病病原。广泛地存在于自然环境中，是人和动物体表及上呼吸道的常见菌，也是引起多种化脓性感染最常见的致病菌之一，可引起人类多种组织和脏器的感染如局部化脓感染、肺炎、伪膜性肠炎、心包炎等，甚至败血症、脓毒症等全身感染。多种动物及人均有易感性，严重地危害人类和畜禽的生命健康。 

SA是一种常见的革兰氏阳性球菌，在抗菌素应用之前，其感染死亡率已超过90％，直至20世纪40年代青霉素进入临床，这一状况才得以改善。1942年少数临床分离株出现青霉素耐药，1944～1945年间，耐药性达12～22％，至20世纪70年代几乎达100％。1959年，耐青霉素酶的β-内酰胺类抗生素甲氧西林和苯唑西林类药物进入临床，成为治疗金黄色葡萄球菌感染的主要药物。但1961年便在英国发现世界首例耐药株，金黄色葡萄球菌被划分为甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(Methicillin-sensitive S.aureus，MSSA)和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(Methicillin-Resistant S.aureus，MRSA)。从此，MRSA逐渐成为全世界医院感染的主要病因，目前在许多国家MRSA的感染率仍在增长。根据感染者来自社区或者来自医疗相关机构，MRSA区分为社区获得性耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(Community Acquired MRSA/Community-Associated MRSA，CA-MRSA)和医院获得性耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(HospitalAcquired MRSA Health Care-Associated MRSA/Nosocomial Acquired MRSA，HA-MRSA)。MRSA几乎对所有β-内酰胺类抗生素都耐药，HA-MRSA对其它临床常用抗生素，如红霉素，氯霉素，四环素也耐药。 

MRSA的出现并广泛传播使得临床上葡萄球菌感染治疗变得十分困难，可供选择的药物越来越少。万古霉素是糖肽类抗生素的代表，作为80年代末治疗重度MRAS感染的特效药物，在临床上广泛应用。辐射面如同其他抗菌药物一样，在使用万古霉素进行治疗过程中， 金黄色葡萄球菌对万古霉素敏感性也逐渐下降。1997年日本首先报道了万古霉素中介的金黄色葡萄球菌(vnacmycin intermediate staphylococcus aureus，VISA)，紧接着美国、法国等也相继报道检出VISA，2002年美国密歇根州报道了首例万古霉素耐药的金黄色葡萄球菌(Vaneomycin-resistant staphylococcus aureus，VRSA)更引起了医学界的广泛关注。2004年美国报道了第三株VRSA，并为美国感染性疾病控制中心确证。由于大多数抗生素都对MRSA效果不理想，临床上对其治疗可选用的抗菌药物越来越少，使得MRSA成为临床最关注的一类耐药菌。因此，探讨新的对策及开发新的抗SA和抗MRSA药物显得尤为重要。 

发明人检索到如下四项专利申请：CN 1923813A，阿朴菲及氧化阿朴菲类生物碱的用途；CN 1425652A，一类具有抑制肝炎病毒活性型的阿朴菲生物碱；CN 1267670A，具有抗肿瘤活性的两个新阿朴菲-苄基异喹啉化合物；CN 101407520A，阿朴菲类生物碱及其衍生物的医药新用途。以上涉及阿朴菲类生物碱的应用研究的专利文献，限于抗肿瘤，抑制肝炎病毒，治疗自身免疫性疾病，炎症反应，由自身免疫疾病及其相关疾病所导致的具有组织损伤或感染的功能异常，移植的排异反应，由骨髓移植造成的移植物抗宿主疾病或过敏性疾病，或该类生物碱的抗真菌作用，但没有一项专利文献涉及阿朴菲型生物碱及其衍生物的抗细菌作用。 

发明内容

本发明目的是提供阿朴菲类生物碱、氧代阿朴菲类生物碱及它们的衍生物的新用途，即在制药中的新应用。 

本发明所涉及到的阿朴菲类生物碱、氧代阿朴菲类生物碱或它们的衍生物为以下通式(1)、(2)和(3)中的任意一种， 

其中：