[发明专利]一种4-氯吡咯并嘧啶的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化学合成技术领域，涉及一种4-氯吡咯并嘧啶的制备方法。

背景技术

4-氯吡咯并嘧啶是一种重要的医药中间体，是包括CP690550，CGP76030等多种药物的母核中间体，并且在国内外很多医药中间体的合成中有广泛的应用，具有很大的市场。

《化学试剂》2007年05期公开了一种4-氯吡咯并嘧啶的合成方法，是以氰乙酸乙酯为起始原料，与溴乙醛缩二乙醇在氢化钠作用下得到α-氰基α-(2，2-二乙氧基乙基)乙酸乙酯，再与硫脲环合，接着在镍催化下消除巯基，在酸性条件下水解，最后用三氯氧磷取代得到4-氯吡咯并嘧啶。总收率达42.3％，，纯度≥98.1％。但该文献中采用具有较高危险性的氢化钠为原料给4-氯吡咯并嘧啶的合成带来了不安全隐患。同时，该方法合成4-氯吡咯并嘧啶方法通过5步反应才能完成(1：α-氰基α-(2，2-二乙氧基乙基)乙酸乙酯的合成；2：2-巯基-6-氨基-5-(2，2-二乙氧基乙基)-4-羟基嘧啶的合成；3：6-氨基-5-(2，2-二乙氧基乙基)-4-羟基嘧啶的合成；4：4-羟基吡咯并嘧啶的合成；5：4-氯吡咯并嘧啶的合成，其工艺路线、工艺周期长，合成成本高，收率较低。

发明内容

本发明目的在于提供一种合成4-氯吡咯并嘧啶的新方法。

本发明合成4-氯吡咯并嘧啶的方法，包括以下工艺步骤：

(1)2-巯基，4-氨基，6-羟基嘧啶的合成

将氰乙酸乙酯与硫脲以1∶1～1∶3的摩尔比溶解在乙醇中，于0～5℃缓慢加入氰乙酸乙酯摩尔量1.5～3倍的乙醇钠，室温搅拌1～2小时，然后升温至80～100℃，回流反应8～10小时，冷却至室温，过滤，固体用乙醇洗涤，干燥得到2-巯基，4-氨基，6-羟基嘧啶。

(2)4-氨基，6-羟基嘧啶的合成

将2-巯基，4-氨基，6-羟基嘧啶加入到氨水中，再加入2-巯基，4-氨基，6-羟基嘧啶摩尔量3～5倍的活性镍，加热至80～100℃，回流4～6小时，然后趁热过滤除去活性镍，冷却至室温，析出固体，过滤，固体用水洗涤，干燥得到4-氨基，6-羟基嘧啶。

其中氨水的质量浓度为20％～30％，用量为2-巯基，4-氨基，6-羟基嘧啶质量的10～20倍。

(3)4-羟基吡咯并嘧啶的合成

将4-氨基，6-羟基嘧啶、乙酸钠以1∶3～1∶5的摩尔比加入到水中，水的用量为4-氨基，6-羟基嘧啶质量的10～20倍；加热到60～80℃，缓慢加入2-氯乙醛的水溶液，搅拌反应4～6小时，冷却到室温，过滤，固体水洗涤，干燥，得到4-羟基吡咯并嘧啶。

其中，2-氯乙醛的用量为4-氨基，6-羟基嘧啶摩尔量2～5倍；2-氯乙醛水溶液的质量浓度为20％～40％。

(4)4-氯吡咯并嘧啶的合成

将4-羟基吡咯并嘧啶溶解到三氯氧磷中，于80～100℃搅拌反应2～4小时，蒸去多余的三氯氧磷，冷却至0～10℃，用冰水淬灭，搅拌20～30分钟，用氢氧化钠调PH至9～10，过滤，固体用水洗涤，干燥，用甲苯重结晶得到纯品4-氯吡咯并嘧啶。

其合成路线如下：

合成产品的表征：

下面通过核磁共振氢谱，质谱，高效液相色谱、熔点测定等方法对本发明合成的化合物进行表征。

1.核磁共振氢谱数据如下：

H-NMR(400MHz，DMSO)：δ＝12.534-12.518(s，1H)，8.562(s，1H)，7.671-7.652(d，1H)，6.585-6.576(d，1H)。

其中化学位移δ＝12.534-12.518(s，1H)是吡咯环上的活泼氢，8.562(s，1H)，7.671-7.652(d，1H)为吡咯环上2号位上的氢，6.585-6.576(d，1H)为吡咯环上3号位的氢。核磁共振氢谱测定结果确定为4-氯吡咯并嘧啶。

2.质谱仪测定数据如下：

EI-MS(m/z，％)118，153。

该化合物分子量为153，谱图中出现153的峰，118的峰为分子打去元素氯剩下的碎片峰。质谱测定结果确定为4-氯吡咯并嘧啶。

3、高效液相色谱：

纯度为98.2～99.6％。

4、熔点分析：

熔点为183-184℃。

综合分析上述、核磁共振氢谱，质谱，高效液相色谱、熔点测定，表明本发明合成的最终产品为4-氯吡咯并嘧啶，并纯度合格。其结构式为：

其中收率为50～58％。

本发明合成方法与现有技术相比具有以下优点：