[发明专利]一种二丙酸倍他米松微粒的制备方法

说明书

技术领域：

本发明涉及一种二丙酸倍他米松药物微粒的制备方法，尤其是一种微粒结晶方法。

背景技术：

二丙酸倍他米松为肾上腺皮质激素类药，被广泛用于治疗皮肤炎症。

二丙酸倍他米松为难溶性物质，常以微粒状态制备成混悬液。当微溶性的二丙酸倍他米松微粒用于制备注射液时，严格控制微粒粒径大小和均一性是很关键的技术：

如果微粒的粒径过大，易致微粒沉降加速，沉集于药物容器底部而结块。而且在灌装注射液时，易造成含量不均匀。另外，注射液中药物微粒过大会引起疼痛、静脉栓塞及影响注射通针性。

而如果微粒粒径过小，微粒表面自由能增大，易发生集聚。

此外，微粒粒径大小均一性极其重要，如粒径差异较大，大的微粒先沉降，小的微粒后沉降，小微粒填充于大粒子之间，结成牢固的块状物，即使振摇也不易再分散。而且微粒大小不一致，还会发生结晶增长现象，影响混悬液的稳定性。由于小粒子溶解度大于大粒子的溶解度，混悬液中小粒子逐渐溶解变得越来越小，而大粒子越来越大，结果大粒子数目不断增加，使沉降速度加快，致使混悬液稳定性降低，微粒沉降到底部易紧密排列而结块。

混悬注射液对难溶性或微溶性原料药的粒径要求更加严格，要求粒径大小适宜，一般小于15um，介于15～20um之间的不超过10％，且微粒大小均匀，需符合正态分布。

专利CN200710164299.4“一种复方倍他米松混悬型注射液”中，二丙酸倍他米松原料的微粒是采用粉碎法制备的。本发明人研究了该粉碎法后发现，由于二丙酸倍他米松质地较轻，较难粉碎，粉碎后的微粒粒径较大(见表1)，且大小均匀性较差，粒径分布图峰形较宽(见附图11)，不适宜制备注射液。

因此，研究一种新的二丙酸倍他米松药物微粒的制备方法，使其适于制药，即微粒粒径大小适宜，且均匀，完全符合正态分布，是非常必要的。

发明内容：

本发明的目的是提供一种制备二丙酸倍他米松微粒的新方法。

本发明研究了一种反溶剂微晶化方法，用于制备二丙酸倍他米松微粒，其步骤为：

将二丙酸倍他米松溶解于适量的溶剂中，然后将其加入搅拌状态下的反溶剂中，继续搅拌2～10min，控制搅拌速度为100～800转/min，即可得到粒径符合要求的微晶。

所述溶剂选自丙酮、二氯甲烷、无水乙醇、95％乙醇，优选无水乙醇；反溶剂是水，优选为纯化水或注射用水。

二丙酸倍他米松、溶剂及反溶剂的重量份比为：二丙酸倍他米松1份，溶剂10～50份，反溶剂30～500份

优选的，溶剂温度为10～80℃，反溶剂温度为10～30℃。

本发明的微晶化法制得的二丙酸倍他米松微粒粒径≤15um，不仅大小适宜，(见表1)且均匀，完全符合正态分布，峰形尖而窄(见图1～10)，最终选择微晶化法制备二丙酸倍他米松原料。

按本发明方法制备的二丙酸倍他米微晶可进一步制备成混悬型制剂，含乳膏等半固体制剂，混悬注射剂，喷雾剂，气雾剂等。

为了得到上述微晶化方法制备二丙酸倍他米松微粒的适宜条件，本发明人用丙酮、二氯甲烷、无水乙醇、95％乙醇为溶剂，水为反溶剂，进行了微晶化的处方及工艺筛选比较研究，对微晶化方法进行了如下选择对比实验研究：

1、选用的溶剂及反溶剂的种类；

2、溶剂及反溶剂二者的用量比例；

3、微晶化搅拌速度；

4、微晶化时间；

5、溶剂和反溶剂的加入方向(即将溶剂加入反溶剂中或反溶剂加入溶剂中)、加入速度等。

采用LS-PO(III)型激光粒度分析仪，水为介质，动态法测定微粒粒径。结果微晶化法制得的微粒粒径大小适宜，均一性好，峰形尖而窄，完全符合正态分布，具体数据见表1。

本发明制备二丙酸倍他米松微粒的微晶化法，简单，可行，只需常规溶剂及简单的搅拌法在常温条件下，变能实现大生产，得到粒径大小及均一性良好的微粒，为最终制得产品质量稳定的复方倍他米松混悬液注射液奠定了基础。

此外，本发明微晶化法制得的微粒可进一步制备成混悬型制剂，如乳膏半固体制剂，混悬注射剂，喷雾剂，气雾剂等。

表1粉碎法及微晶化法二丙酸倍他米松微粒测定结果表

注：D50是指样品微粒累计分布百分数达到50％时所对应的粒径值，即指组成该样品的所有微粒中50％的微粒粒径小于该粒径值。如一个样品的D50＝5μm，说明在组成该样品的所有粒径的微粒中，小于5μm的颗粒占50％。