[发明专利]2-烷硫基-9-烷氧烷基腺嘌呤化合物及其合成

说明书

技术领域

本发明涉及一类以腺嘌呤为母体，2-位为烷硫基、9-位为烷氧烷基的化合物即2-烷硫基-9-烷氧烷基腺嘌呤化合物及其合成方法，这类化合物具有潜在的抗血小板凝聚活性，属于有机药物合成技术领域。

背景技术

以腺嘌呤为母体的一系列衍生物在抗神经中枢疾病、抗HIV病毒、抗肌肉萎缩、抗血小板凝聚和抗乙肝病毒等方面都有重要医疗作用，随着生物技术的不断进步，以嘌呤为母体的潜在药物也在不断的进行着临床试验和上市。其中以抗病毒、抗肿瘤药物氯法拉滨和抗乙肝新药阿德福韦酯为代表的一系列新药已经上市，并且市场不断扩大。嘌呤衍生物的合成一般是在2-位，6-位或者9-位的碳原子上引入特定的取代基团来合成一系列具有抗病毒、抗癌、抗高血压等重要的药物或者药物前体。

2-位取代嘌呤的药物以氯法拉滨为代表，而其他取代嘌呤的相关报道比较少，有些以氟、溴等取代基，但也只是药物前期的合成研究，而2-位含有烷硫取代基的嘌呤相关报道的比较少，其中1994年和1999年对AR-C67085MX一系列化合物申请了专利和相应的报道，并且AR-C67085MX已经进入临床实验阶段。

而以2-位为烷硫取代基、9-位为无环取代基的腺嘌呤衍生物的相关报道还较少，随着对AR-C67085MX临床的研究，2-位含烷硫基的腺嘌呤衍生物将成为人们关注的一个焦点。

发明内容

本发明主要是设计并研究以腺嘌呤为母体，2-位为不同烷硫取代基，9-位上为不同无环取代基的一系列化合物及其合成方法，开发出一系列具有对抗血小板凝聚作用的潜在药物。

本发明的2-烷硫基-9-烷氧烷基腺嘌呤化合物，其化学结构式如下：

R₁、R₂包含但不限于C1-C14的直链或者支链烷基以及-H，-CH₂CH₂OCH₃或-CH₂C₆H₅，通过一系列基团的组合，合成一系列不同的物质。

本发明中直链或者支链烷基包括但不限于为甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、丁基、戊基、异戊基、己基异己基、庚基等。

根据权利要求所述的合成化合物，这些化合物包括但不限于：

2-乙硫基-9-(2-甲氧乙基)腺嘌呤

2-乙硫基-9-(2-乙氧乙基)腺嘌呤

2-乙硫基-9-(2-甲氧乙氧乙基)腺嘌呤

2-丙硫基-9-(2-甲氧乙基)腺嘌呤

2-丙硫基-9-(2-乙氧乙基)腺嘌呤

2-丙硫基-9-(2-甲氧乙氧乙基)腺嘌呤

2-苄硫基-9-(2-甲氧乙基)腺嘌呤

2-苄硫基-9-(2-乙氧乙基)腺嘌呤

2-苄硫基-9-(2-甲氧乙氧乙基)腺嘌呤。

本发明中的2-烷硫基-9-烷氧烷基腺嘌呤化合物通过以下合成路线来制备：

以2-巯基腺嘌呤硫酸盐水合物(Ⅰ)为原料，进行2-位硫基的烷基化，得到不同的2-烷硫基腺嘌呤(Ⅱ)；再用相应的对甲苯磺酸酯进行9-位烷基化，即可得到2-烷硫基-9-烷氧烷基腺嘌呤衍生物(Ⅲ)。

本发明2-烷硫基-9-烷氧烷基腺嘌呤化合物，以2-巯基腺嘌呤为母体，具体合成方法包括以下步骤：(以下均为摩尔份数表示)：

(a)由2-巯基腺嘌呤Ⅰ和卤代烷X-R₁在碱性条件下生成2-烷硫基腺嘌呤Ⅱ

反应条件为：将2-巯基腺嘌呤硫酸盐水合物Ⅰ加入到2-2.5当量的氢氧化钠甲醇溶液中，搅拌均匀后，将甲醇减压蒸馏，干燥后加入1-1.2当量的卤代烷X-R₁无水甲醇溶液中，搅拌20-30min，将甲醇减压蒸馏，加入水形成溶液，然后用盐酸调节pH值到8-9即可，析出产物2-烷硫基腺嘌呤Ⅱ。

(b)由2-烷硫基腺嘌呤Ⅱ和对甲苯磺酸酯TsO(CH₂)₂OR₂合成2-烷硫基-9-烷氧烷基腺嘌呤衍生物