[发明专利]一种灯盏乙素苷元的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种化合物的制备方法，具体涉及一种以黄酮类化合物灯盏乙素苷为原料通 过酸水解制备灯盏乙素苷元的方法。

背景技术

灯盏乙素苷元是菊科短亭飞蓬类植物灯盏花中的一个黄酮类化合物，灯盏花又名灯盏细 辛，别称灯盏菊、土细辛、地顶草、细辛草、东菊等，灯盏花性寒、微苦、甘温辛，具有散 寒解表、祛风除湿、活血化瘀、通经活络、消炎止痛的功效。灯盏花素是从天然植物灯盏花 中提取的黄酮类活性成份，有灯盏甲素、灯盏乙素等的混合物，主要为灯盏乙素(含量占有 95％以上)。上世纪从70年代起灯盏花素制剂就开始应用于临床，通过近30年的临床应用和 广深入的药理研究，其独特的疗效和安全低毒的特点已得到社会认可，现代药物研究证明， 灯盏花素具有增加血流量，改善微循环、扩张血管、降低血粘度、降血脂、促纤溶、抗血栓、 抗血小板聚集等作用，其注射剂和片剂已成为临床常用药品，在治疗心脑血管疾病、风湿性 关节炎和中风后遗症等方面有显著的疗效。

现代临床研究发现，灯盏花素临床应用过程中生物利用度比较低，一方面是溶解性差， 文献报道灯盏花素在水中的溶解度仅为0.16mg·mL^-1，其次灯盏花素脂溶性也很差在pH4.2的 PBS溶液中，logP为-2.56。

另外研究还发现，灯盏花素生物利用度比较低的原因除了溶解性差，很难吸收以外，还 有一个重要的原因是其主要成分灯盏乙素在体内很容易代谢，葛庆华等人研究发现不论口服 还是静脉给药，灯盏乙素在动物体内代谢消除速度快，Beagle犬口服绝对生物利用度仅 (0.40±0.19)％，而家犬静注消除半衰期短，为(52±29)min。冯芳等人研究了人体口服60mg小 剂量灯盏乙素滴丸后的药动学参数，发现灯盏乙素在体内消除很快，生物半衰期仅为 (2.27±0.58)min，灯盏乙素因其溶解性差和生物利用度低大大限制了其临床应用。

国内一些科研人员希望借助于开发灯盏花素新剂型，以提高其口服生物利用度或延长其 体内半衰期。近几年来，灯盏花素新剂型已公开的发明专利多达59项，涉及注射剂、脂质 体、磷脂复合物、口腔速崩片、舌下片、缓释微丸、渗透泵控释制剂、环糊精包合物、滴丸、 自乳化剂等。但目前上市的新剂型不多，这表明通过剂型的改变不能很好的改善灯盏花素溶 解性差、吸收差、生物利用度低的问题。灯盏乙素的刚性结构，是限制其透膜吸收的重要原 因，水解掉葡萄糖醛酸基，分子结构变小，刚性降低，有利于其口服吸收，

居文政等人测定灯盏乙素血药浓度及其临床药代动力学，受试者口服给药360mg灯盏乙 素，在1、3、5、8h取血测灯盏乙素，但只5h时点检测到20ng·mL^-1，而在血浆和尿中发现 大量苷元，提示灯盏乙素可能是到达结肠被水解为苷元而吸收，推断口服灯盏乙素在体内真 正起效的可能是苷元。车庆明等研究报道灯盏乙素苷元口服易于吸收，与灯盏乙素相比，体 内代谢稳定，其相对生物利用度为301.8％。由于灯盏乙素苷元比灯盏乙素具有更好的药理作 用和生物利用度，但植物药灯盏花中灯盏乙素苷元的含量较低，而灯盏乙素的含量较高，因 此通过化学反应将灯盏乙素转化为灯盏乙素苷元具有非常重要的研究价值。中国发明专利 CN 1683357A公开了一种制备灯盏乙素苷元的方法.，但是由于灯盏乙素在水溶液中的溶解度 比较低，限制了灯盏乙素苷元的产率。

发明内容：

发明目的：本发明所要解决的技术问题是，克服现有技术的不足，提供一种反应速度快、 产率高、以灯盏乙素苷为原料通过酸水解制备灯盏乙素苷元的方法。

技术方案：为了实现以上目的，本发明提供的灯盏乙素苷元的制备方法，具体包括以下 步骤，

(1)取无机酸，加入到乙醇中，配成摩尔浓度为3mol/L～8mol/L的无机酸醇溶液，备用；

(2)将灯盏乙素加入到步骤(1)配制的无机酸醇溶液，使灯盏乙素在无机酸醇溶液中 的浓度为0.05g/ml～0.1g/ml，然后在惰性气体保护下进行水解反应2～6小时；

(3)反应结束后，取反应液蒸除部分乙醇，然后加冰水到反应液中，冷却析晶，析晶完 全后抽滤，取固体用有机溶剂重结晶，得结晶后再用稀醇液重结晶，得灯盏乙素苷元。

作为优选方案，步骤(1)中所述的无机酸可为浓硫酸、浓盐酸、浓硝酸中的一种或它们 的混合物。