[发明专利]微波促进固相合成苦瓜降血糖MC-JJ0104多肽类似物及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及MC-JJ0104多肽类似物及其微波促进固相合成方法。

背景技术

糖尿病是当今危害人类健康的重要疾病，目前全世界约有5％-7％的人受糖尿病困扰，被认为是继心脑血管疾病、恶性肿瘤之后，导致人类伤残、死亡的第三大杀手。

糖尿病分为I型和II型，I型糖尿病是一种自身免疫疾病，患者的存活需要注射胰岛素。II型糖尿病占众多糖尿病患者总数的95％左右。II型糖尿病的原因是胰岛细胞代谢发生障碍，胰岛素分泌不足，或者产生胰岛素抵抗，是以胰岛素抵抗为主伴胰岛素分泌相对不足，或者以胰岛素分泌相对不足为主伴胰岛素抵抗导致的代谢性疾病。胰岛素分泌不足，或者产生胰岛素抵抗都可造成血液中葡萄糖过量，当血糖含量超过肾阈时，葡萄糖就转移到尿中排出，从而产生葡萄糖尿。

目前临床应用的几种药物均不能够治愈糖尿病，主要是通过不同的作用机制，降低患者的血糖水平。糖尿病患者必须终生服药，药物本身对人体的毒副作用同样威胁着糖尿病人的健康。在中国，目前使用药物能够控制血糖达到正常标准的，还不到糖尿病患者总数的20％(邹大进，2型糖尿病的祸首---胰岛素抵抗，大众医学，2002，(6)：17)，直接导致了许多糖尿病患者的并发症发生早，进展快。显然，除了筛选更加安全有效的新型药物之外，寻找其它的辅助治疗手段有效控制血糖水平，对于提高糖尿病人的健康水平同样是十分重要的。

苦瓜(Momordica charantia)是一种人类有长期安全食用历史的蔬菜。近二十年来，人们在苦瓜的果实中发现了许多具有降血糖活性的成分，一些苦瓜果实的提取物，或者直接用苦瓜果实干燥后制成的茶饮料，已经推荐给糖尿病人使用，某些苦瓜成分已经被申请作为治疗糖尿病药物的专利。但是，从科技文献中介绍以及已有的专利或产品，主要是基于对苦瓜诸多降血糖活性成分中对某个已知成分的认识，并没有意识到，苦瓜中具有降血糖活性的成分已知的就有多种，并且化学性质各不相同，此外，苦瓜中还有某些具有降血糖的活性成分是未知的。所以，已有的文献、专利或产品，其局限性也是明显的。

能开发一套能全面利用苦瓜中理化性质不同的各类降血糖活性物，并且活性成分含量高，所以对于充分而合理地利用并开发苦瓜资源，也是十分必要的。

多肽可以通过基因工程的方法或者化学合成的方法得到。基因工程的方法在获取长肽(氨基酸残基长度大于50)或蛋白质上比化学方法有优势，但是多肽的化学合成方法尤其是在固相合成策略出现后，在制备氨基酸残基长度小于40的多肽或小肽上有基因工程方法难以比拟的灵活性、多样性和高效性等。1963年Merrifield创立并开发了固相合成多肽的方法。固相多肽合成一般有两种策略：即Boc/Bzl正交保护固相合成策略和Fmoc/tBu正交保护固相合成策略，Merrifield创立的固相合成法即为Boc/Bzl正交保护固相合成策略。但是，Boc/Bzl正交保护固相合成策略中存在一些缺点，如副反应多、条件苛刻以及在延长肽链的过程中多肽链会从固相上丢失等。而随后出现的Fmoc/tBu正交保护固相合成策略则反应条件温和的多。当近年来微波技术运用于多肽的固相合成中后，使多肽的合成技术产生了一个飞跃。微波促进化学反应是由于其使极性分子在微波场中快速旋转，使得一些反应速率较常规加热方法快10到1000倍，而且产率大大提高。1986年Gedye等人首次报道了将微波应用于有机合成中，微波可以促进许多化学反应，如Diels-Alder反应，皂化反应等，可以显著地加快反应速率并提高收率。在1992年，Hui-ming Yu等首先报道了将微波应用于多肽固相合成领域中，他们完成了酰基载体蛋白片断十肽(acyl carrier protein，ACP 65～74)的合成。