[发明专利]用作放射性药物和抗生素的N-杂环卡宾的金属配合物

说明书

本申请是分案申请，原申请的申请日为2004年9月7日、申请号为200480028672.8、发明名称为“用作放射性药物和抗生素的N-杂环卡宾的金属配合物”。

关于联邦赞助研究或开发的声明

本发明是在政府拨款资助下进行的，基金号为NIH R15 CA96739-01；和基金号为NSF CHE-0116041。政府对本发明可以拥有一些权利。

发明背景

本发明涉及含金属的、治疗的、抗微生物的和抗真菌的化合物。更具体而言，本发明涉及N-杂环卡宾的金属配合物及其作为抗微生物剂、抗真菌剂和放射性药物组合物的用途。

长久以来，银由于其抗微生物性能而被使用。这种使用早于对其机制的科学或医学了解。例如，古希腊和罗马人使用银币保持水的纯度。现今，银仍然被美国国家航天航空局(NASA)在其航天飞机上用于同样的目的。在1800年前，就开始使用硝酸银治疗很多医学状况。现今，1％硝酸银溶液仍被广泛使用，在婴儿出生后预防淋菌性眼炎(gonorrheal opthalmia)。自从至少在19世纪的后期，银以很多不同的形式被施用，以治疗和预防很多类型与细菌有关的病痛。

其它治疗，例如将银箔施用于术后伤口以预防感染，在欧洲作为医疗实践保留到20世纪80年代，而且硝酸银依然被用作局部抗微生物剂。在20世纪60年代，开发了非常成功的烧伤治疗银配合物，磺胺二嗪银(silver sulfadiazine)，示于在下面式1中。商业已知为Cream 1％，该配合物一直是用于预防二度和三度烧伤感染的最有效治疗之一。已经显示磺胺二嗪银对很多革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌具有优良的抗微生物性能。据认为，银在表皮创伤区域的缓慢释放负责治愈的过程。对外科受伤鼠的研究表明了硝酸银和磺胺二嗪银对帮助治愈过程的有效性。尽管还未了解这些现象的完整机制，然而通过使用这些普通的银抗微生物剂，减少了伤口的炎症和肉芽形成。1磺胺二嗪银

最近开发的银涂布技术已导致被称作Acticoat的烧伤敷料的产生。该敷料的目的是在提供抗感染屏障的同时避免粘着到伤口。一些临床试验也已经证明，对比用硝酸银处理的传统的伤口敷料，该敷料可轻松除去。Acticoat已经显示在抗微生物功能上的提高，超过硝酸银和磺胺二嗪银。Acticoat由纳米晶体银颗粒组成。抗生素抗性菌株已发展到抗硝酸银和磺胺二嗪银，但还未发展到抗纳米结晶银。纳米结晶银更广泛的活性范围明显是由于银阳离子和不带电银种类的释放。由于传染原(infectious agent)的抗生素抗性菌株不断出现，对新型抗生素存在需求。

在其它治疗应用中，金属化合物也起着重要的作用。在放射性药物领域可以看到金属的有用性的例子。使用放射疗法破坏肿瘤细胞是众所周知的，但在治疗后肿瘤可以再现。肿瘤内的缺氧细胞(hypoxiccell)对X射线辐射的抵抗性是其它肿瘤细胞的2.5至3倍。因此，这些细胞更有可能在放射疗法或化学疗法后存活，并导致肿瘤再次出现。将放射性核素靶向缺氧细胞将作为使它们可见的方法。

γ射线辐射体例如⁹⁹Tc的配合物作为显象剂特别有用，而且治疗性放射性药物如⁸⁹Sr、¹⁵³Sm、¹⁸⁶Re和¹⁶⁶Ho在骨肿瘤的治疗中是重要的。Rh-105发射319keV(19％)的γ射线，该射线允许在活体内跟踪并允许剂量测定法计算。通过使用整个周期表，可以利用很多更具放射性的核，以构建诊断或治疗剂。

放射性金属的配合物的有效性高度取决于螯合配体的本质。成功的金属药物必须既靶向特定组织或器官又可从其它组织中快速清除。另外，对显象和肿瘤治疗而言，靶器官或组织必须对放射性药物具有最佳的暴露。因此，对设计用于结合放射性金属的新型配体系统存在需求。

发明概述

虽然以前已知一些N-杂环卡宾金属配合物(metal complex ofN-heterocyclic carbenes)，然而，N-杂环卡宾银配合物用作抗微生物剂还没有被认识到。同样，N-杂环卡宾和放射性金属的配合物可以被用作放射性药物也没有被认识到。强螯合配体，例如在此所述的螯状N-杂环卡宾(pincer N-heterocyclic carbenes)，可以提供用于产生放射性药物配合物的可替代的更具优势的路线。

因此，提供抑制微生物生长的方法是本发明的一个方面。通过使微生物暴露于N-杂环卡宾的银配合物(silver complex ofN-heterocyclic carbene)而抑制微生物生长。