[发明专利]靶向PDCD5抗流感病毒寡核苷酸的结构和用途

说明书

技术领域

本发明涉及生物工程药物领域，具体地说是一种靶向程序细胞死亡因子5(PDCD5，Programmed cell death protein 5)治疗流感病毒(IV，influenza virus)感染的反义寡核苷酸(ASODN，antisense oligodexynucleotide)的序列、结构及其治疗药物。

背景技术

流感病毒感染可引起急性呼吸道传染病。该病潜伏期短，传染性强，传播迅速。甲型流感威胁最大，且易发生变异，易引起暴发流行。1918年至1920年，著名的″西班牙流感″在全球范围内造成了2000万-4000万人死亡。此后，1957甲型流感病毒(H2N2)所致的″亚洲流感″、1968由甲型流感病毒(H3N2)所致的″香港流感″、1977年由甲型流感病毒(H1N1)所致的″俄罗斯流感″、1997年以来出现的高致病性禽流感病毒(AIV，avian influenza virus)，以及2009年出现的甲型流感病毒(H1N1)感染，都严重威胁了人们健康和正常生活。流感作为急性呼吸道传染病严重威胁着人们的健康，对于儿童、老年人、其它慢性病患者等高危人群尤其严重，而且也已成为社会劳动力损失、医疗负担加重乃至社会不安定的主要原因之一。

由于流感病毒变异，常规疫苗不能有效预防流感的发生和流行。过去用于治疗流感的两种较低廉的抗病毒药物三环癸胺(amantadine)和金刚乙胺(remantadine)对人体内流感病毒几乎不起作用，且耐药较为普遍。新近上市的神经氨酸酶抑制剂(例如：达菲和帕纳米韦)虽效果较好，但随着临床广泛应用，耐药毒株分离的报道也相继出现。目前仍缺乏可靠的方法对流感的发生和流行进行有效的控制，有效的预防和控制流感病毒方法的已成当务之急。因此研究特异性高、毒副作用小的新型抗流感病毒药物对治疗与预防具有重要现实意义。

病毒是一种严格的细胞内寄生物。病毒感染致病涉及病毒与机体两个复杂生物系统及其二者间的相互作用。一方面，宿主表现出对病毒感染的主动限制；另一方面，病毒会主动地通过对宿主细胞的生物大分子进行修饰，以使宿主细胞为它的复制、转录等提供必需的细胞机器。在短时间内不影响细胞存活且能为宿主细胞所能容忍的前提下，增强抗病毒信号或者阻断病毒复制所需的宿主细胞因子可以有效的抗病毒以及降低耐药毒株产生的频率。

PDCD5是我国科学家发现的一种凋亡效应分子。PDCD5表达广泛，进化保守，具有促进凋亡和促进Parapotosis的效应，其编码区全长559bp，编码的PDCD5蛋白由125个氨基酸组成，具有促进多种肿瘤细胞凋亡和抑制增殖的效应。流感病毒感染引起细胞病变凋亡，因此，抑制PDCD5可能保护细胞免受病毒伤害。

核酸药物是一类全新的基因靶向创新药物，长期以来一直是国际研究的热点，特别是近几年小核酸的发现进一步将核酸药物的研究推向一个前所未有的发展高潮。目前几乎所有大的国际制药公司均投入巨资进行核酸药物的研发，如诺华和辉瑞公司分别与ISIS和Eyetech公司共同开发的核酸药物Vitravene和Macugen已批准上市，另有几十个正在进行临床研究。

反义寡核苷酸是一类经过人工合成的寡核苷酸片段，长度多为15～30个核苷酸。通过碱基互补的原理，干扰相关基因的转录和翻译，或者整个基因组的复制，其优点在于其理论上的高度靶特异性，是一种理想的具有精确选择性的基因靶向治疗药物。由于反义寡核苷酸作用的高度特异性，因此被认为是极具潜力的抗肿瘤和抗病毒新药。国外已有一些著名制药企业已将反义药物作为其新药研究开发的重点方向之一。

发明内容

本发明的目的在于提供一种抗流感病毒药物设计的宿主靶标PDCD5，以及一种靶向PDCD5阻断流感病毒复制、抑制流感病毒致病的寡核苷酸序列、结构及其药物。