[发明专利]微针阵列芯片及利用其的经皮给药贴剂及其制备方法

说明书

本申请要求申请日为2009年3月27日、申请号为200910080758.X的中国专利申请的优先权。

技术领域

本发明涉及医疗和美容器械、生物医药及微细加工技术领域，具体涉及一种微针阵列芯片、经皮给药装置、经皮给药贴剂、微针阵列电极及制备方法。

背景技术

药物的治疗作用不仅依赖于药物本身，药物输运系统对于药效的发挥也具有十分重要的影响。对于以胰岛素为代表的多肽、蛋白质、DNA、疫苗等生物大分子药物，由于受胃肠道中酶的降解作用、肝脏的首过效应等影响，其口服给药生物利用度很低而不能达到疗效。皮下注射可以方便快捷地将大剂量药物注入人体并能够弥补口服给药的缺点，但是它的局限性在于给人疼痛感、存在注射点损伤、注射需要专门技术和难于实现持续给药，患者尤其是儿童患者通常具有恐针意识，不适合于长期给药。经皮给药系统又称经皮治疗系统，是指药物以一定的速率通过皮肤经毛细血管吸收进入体循环而产生药效的一类制剂。与传统的给药方式相比，经皮给药有许多优点：可产生持久、恒定和可控的血药浓度，使因为体内新陈代谢迅速而半衰期很短的药物活性明显提高，避免了肝脏的首过效应与胃肠道因素的干扰，将毒副作用降到最小；具有无痛、无创或微创性，患者可自己用药，使用方便，可随时中断给药。虽然经皮给药非常诱人，但是当前进入世界经皮给药市场的药物只有二十种左右，这主要是因为人体皮肤最外层厚约30～50微米角质层的阻挡作用，导致绝大多数药物的经皮渗透速度太低，不能满足治疗的需要。现在能够经皮给药的药物受到许多限制，例如分子量小于500D、高脂溶性、熔点小于150℃、治疗剂量小于20毫克/日等，高分子以及极性药物难以实现被动经皮给药。目前国际上正在研发的生物大分子药物有上千种，缺乏合适的给药系统已经成为其能否发挥最佳疗效而顺利进入临床和投放市场的重要障碍。

为了增加皮肤的渗透性，人们采用了化学促渗剂、离子电渗法和电致孔法等多种方法。这些方法对所传输的药物都存在不同程度的局限性，有些可能还会引起较大的毒副作用。1998年，美国Prausnitz教授课题组首次将微机电系统(MEMS)技术制备的微型实心硅针阵列用于经皮给药领域，发现其可以将生物大分子模型药物钙黄绿素的经皮渗透性提高4个数量级，从此在国际上掀起了微针经皮给药研究的浪潮。

微针阵列从一定意义上讲是介于皮下注射和经皮贴剂之间的一种给药方式。人体的皮肤有三层组织：角质层、活性表皮层和真皮层。最外层的角质层厚度约为30-50微米，由致密的角质细胞组成，其对绝大多数药物的渗透率很低，是这些药物通过经皮输送的主要障碍；角质层以下是表皮层，厚度约为50-100微米，含有活性细胞和很少量的神经组织，但是没有血管；表皮层以下是真皮层，其为皮肤的主要组成部分，含有大量的活细胞、神经组织和血管组织。传统皮下注射法使用的针头外径一般为0.4-3.4毫米，注射时必须将针头穿透皮肤深入到肌肉中，无疑将会触及血管并损伤大量神经组织，因此除了会出血外，患者往往会感受到较为剧烈的疼痛。采用MEMS技术可以低成本、大批量的制造出短小而锋利的微针阵列，通过按压施针的方式能够瞬间在皮肤角质层和表皮层产生大量微米量级大小的孔道来明显提高药物的渗透性，理论上应该适用于包括生物大分子药物在内的任何药物而不受分子量大小、药物极性、熔点等的限制。由于微针给药部位在体表并没有触及神经组织和血管，因此不会产生疼痛和出血现象；采用微针给药不需要专业人员进行操作，使用灵活方便，可随时中断给药，所以更容易被患者所接受。

与经皮给药同理，由于角质层的阻挡作用，采用一般传统的方法使用美容护肤品，其中的绝大部分活性养分难以进入活性表皮层和真皮层，所以美容效果并不显著。如果将表面涂敷有美容护肤品的微针阵列刺入皮肤，或微针阵列刺入皮肤后移开再涂敷美容护肤品，均会明显提高活性养分穿越角质层进入表皮层及真皮层细胞的渗透能力，从而显著提高美容养颜效果。另外，如果用染料代替美容护肤品进行微针纹身，无疑将会使纹身过程变得无痛、安全并且更快捷。

生物电极现已广泛应用于现代临床和生物医学检测，例如心电图ECG，脑电图EEG和电阻抗断层成像EIT，测试电极对这些测量电子设备的测量精度与可靠性无疑有重要影响。以微针阵列为电极通过刺穿皮肤的角质层测量生物电位，这样就能够有效避开了皮肤角质层高阻抗特性的干扰，与普通电位电极比较，不需要皮肤准备和电解凝胶，更有利于长期测量使用。因此，使用微针阵列电极进行测量更方便可靠，具有更小的阻抗，而且预计有较小的电化学噪声，可以完成对低生物电位的高质量记录。