[发明专利]一个黄酮木脂素用于制备治疗病毒性乙肝药物的用途

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体而言，本发明涉及一种角型黄酮木脂素或其可药用盐用于制备降低乙肝病毒表面抗原HBsAg药物、抑制HBV DNA复制或治疗乙型肝炎病毒感染疾病药物的用途，该黄酮木脂素具有极为显著的抑制HBsAg活性，在较低浓度(20微克/毫升)下其清除HBsAg强度超过阳性对照药物(10000单位/毫升的α-干扰素)5倍半；同时，在20微克/毫升浓度时该化合物对HBV DNA显示出大于45％的抑制率。以上药效学结果表明该黄酮木脂素或其可药用盐可预期用于制备清除乙肝病毒表面抗原、抑制HBV DNA复制、或治疗乙型肝炎病毒感染疾病药物的用途。 

技术背景

乙型肝炎(乙肝)是由乙型肝炎病毒HBV引起的传染病，HBV是嗜肝DNA病毒科hepadnaviridae的一员，其形状为直径42纳米的球形颗粒。HBV是奇特的病毒，在其它动物中较少有传染性，唯有在人体或者灵长类动物黑猩猩体内才能得以复制。该病毒通过乙肝病毒携带者和乙肝病人的血液、唾液、精液、阴道分泌物进行传播，具有慢性携带状态。乙肝在我国广泛流行，因其分为垂直传播、水平传播、家庭内传播、医源性传播和性传播等多种方式，对人群感染率高，在某些地区感染率达到35％以上。据有关资料，肝炎检测阳性的患者已经达到1.89亿，而应就诊未就诊人数(携带者)将近4亿，是当前危害人民健康最严重的传染病之一。乙肝临床表现多样化，易发展为慢性乙型肝炎(CHB)和肝硬化，少数病人可转变为原发性肝癌。 

乙肝表面抗原(HBsAg)是乙肝病毒的外壳蛋白，HBsAg阳性是判断HBV感染的金标准。HBsAg阳性、但无肝炎症状出现者成为HBV病毒携带者；HBsAg滴度越大，其合并乙肝核心抗原HBeAg、HBV DNA阳性和DNA多聚酶活性升高的几率就越大，因而传染性越强。因此，抑制HBsAg的分泌和复制是研发抗乙肝病毒药物中的 一个重要靶标和检测标的。北京地坛医院吴淑云等报告：乙肝HBsAg清除和乙肝闭环共价DNA(cccDNA)存在一定相关性，清除HBsAg是cccDNA水平显著降低的标志。2002年，在《新英格兰医学杂志》发表研究结果之研究者认为：对于CHB患者，如在肝硬化前获HBsAg清除，则其肝硬化和肝细胞癌发生率将降低60倍。美国肝病研究协会AASLD、亚太肝脏研究协会APASL和欧洲肝脏研究协会EASL的指南中均将HBsAg血清清除作为治疗终点判定标准之一。 

据2008年欧洲肝脏研究学会年会报道：聚乙二醇干扰素α-2a治疗CHB患者48周后停药，随访1、2、3、4年，其HBsAg清除率分别为3％、6％、8％和11％，而单独用拉米夫定者对HBsAg清除率于停药后1、2、3、4年仅为0％、0％、0％和3％，因而该干扰素被认为是目前治疗HBeAg阴性CHB患者最佳治疗选择。 

对乙肝患者的用药主要分为保肝降酶、抗病毒、抗肝纤维化和调节免疫等数个大类。抗病毒是根本方法，而保肝降酶只是辅助治疗，多治标而鲜见治本，近些年来取得进展的还是在于抗病毒药物治疗方面的研究。然而，目前对于病毒性乙肝临床上的治疗方案只能达到抑制HBV复制和继发感染，最主要药物仍是核苷类药物如拉米呋啶(3-TC)、恩替卡韦、阿德福韦(ADV)、替比夫定等，还有处于临床试验期中的emtricitabine、tenofovir、clevuding等。在我国，拉米呋啶已经成为医保用药，应用于大批HBV患者。核苷类药物部分优点为：生物利用度高，口服较安全。然而，它们虽然能有效地控制病情，但一则售价昂贵；二则长期使用均可出现耐药性，以及停药后出现HBV DNA、ALT及肝组织学的不同程度的反弹；三是长期使用核苷类药物出现的较为明显的众所周知的不良作用，例如肾脏损伤、婴儿致畸等。最为头痛的是：病毒耐药的出现大大降低了治愈率，因为核苷类药物对病毒复制是可逆的，所以对大部分患者若欲达到最大疗效，疗程必须在一年以上，如此其耐药性随之出现，就达不到预期之效果；且核苷类药物还有难以清除cccDNA、治疗一年后HBsAg难以阴转等不足之处。