[发明专利]二氢芳基萘类化合物在制备治疗与预防肿瘤药物中的用途

说明书

本专利申请是分案申请

原申请日为2006年12月30日

原申请号为200680001483.0

原申请名称为：二氢芳基萘类化合物，制备方法以及作为Akt抑制剂预防与治疗癌症的用途

发明领域

本发明涉及芳基二氢萘类化合物通过抑制Akt活性通路从而治疗与预防肿瘤的用途。

发明背景

木脂素(lignan)又称木脂体，是一类由二分子苯丙素衍生物(C6-C3)聚合而成的化合物。木脂素类分布较广，目前已有200多种化合物，近年来还发现有三聚物和四聚物。

由于新型结构的木脂素相继被发现，因而又将木脂素分为木脂素类(lignans)和新木脂素(neolignans)。凡是由C₆-C₃单元侧链上b-碳原子相互连接生成的木脂素称为木脂素类，而由其它位置连接生成的木脂素称为新木脂素类。近年的分类定义又将由γ-碳原子氧化型苯丙素生成的木脂素称为木脂素类(由桂皮酸或桂皮醛、桂皮醇二种单体组成)；而由γ-碳原子非氧化型苯丙素生成的木脂素称为新木脂素类(由丙烯苯、烯丙苯二种单体组成)。

从分子结构上还可将木脂素分为(一)二芳基丁烷类(dibenzylbutanes)、(二)二芳基丁内酯类(dibenzyltyrolactones)、(三)芳基萘类(arylnaphthalenes)、(四)四氢呋喃类(tetrahydrofurans)(五)双四氢呋喃类(furofurans)、(六)联苯环辛烯类(dibenzocyclooctenes)、(七)苯骈呋喃类(benzofurans)、(八)双环辛烷类(bicyclo[3，2，1]octanes)、(九)苯骈二氧六环类、(十)螺二烯酮类(spirodienones)、(十一)联苯类(biphenylenes)、(十二)倍半木脂素(sesquilignans)和二木脂素(dilignans)。其中二氢芳基萘类具有如下(Ⅱ)结构。

A.S.CHAVLA等人(PHYTOCHEMISTRY Vol.31.No.12.pp4378-4379，1992)从黄荆种子中提取得到一个具有如下(Ⅲ)结构的化合物，其中R是H或Ac。但仅公开了该化合物的提取和结构。

Masateru Ono等人(Journal of Natural Product，2004，67，2073-2075)从黄荆子中分离得到7个木脂素类化合物，其中2个为芳基二氢萘类化合物，其结构如下(IV)式。该文献中公开了化合物的提取和结构，并进行了抗氧化活性的研究。

已知木脂素中鬼臼类(芳基四氢萘内脂木脂素)具有抗肿瘤活性。例如欧洲专利申请EP0711767公开了如下结构的化合物。

其中，Ar是3，4，5-三烷氧基苯基，或4-羟基-3，5-二烷氧基苯基；X是氧，硫或氮原子，或烯基(如＝CH-)或炔基(如≡CH-)；Y是氢原子或烷基、烯基、环烷基、芳基、羟基、烷氧基、氨基、单烷基取代氨基、双烷基取代氨基、环烷基取代的氨基、芳氨基、酰基、羧基、烷氧羰基、芳氧羰基。虚线表示有一双键在7，8位或8，8’位。

鬼臼类木脂素是目前研究最活跃的一类木脂素。其中有一些已经批准进入临床抗肿瘤治疗，例如依托泊甙(Etoposide，VP-16)和替尼泊甙(Teniposide，VM-26)。已有的结构活性关系显示，在保持鬼臼毒素反式内酯环、C2构型不变和4`-去甲基的条件下，C4为有效的修饰位点(IssellBF，et al，Etoposide[Vp-16]Current Status And New Development[M].Academic Press：New York，1984)。

目前了解到肿瘤细胞通过自身的调节而减少细胞凋亡在癌症发病机理和治疗失败两个方面起着重要的作用。的确，在导致细胞生存或凋亡的信号转导通路中，肿瘤细胞往往显示多种改变。在哺乳动物中基于磷酸肌醇3-激酶(PI3K)/Akt的途径传递极为重要的细胞存活信号，通过应用Akt抑制剂来下调磷酸肌醇3-激酶(PI3K)活性将大大降低了各种类型实体瘤治疗的耐药风险。