[发明专利]苯甲酰取代水飞蓟宾用于制备治疗病毒性乙肝药物的用途

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体而言，本发明涉及式(1)所示的一个苯甲酰基取代的水飞蓟宾酯型黄酮木脂素或其可药用盐用于制备抑制乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸HBV DNA复制、治疗乙型病毒性肝炎药物之用途，该黄酮木脂素具有确切抑制HBV DNA活性，其在高剂量(100微克/毫升)时对HBV DNA的复制抑制活性比α-干扰素在最高浓度10000单位/毫升浓度时的抑制活性高出将近两倍，属于强效的非核苷类抑制乙肝病毒天然产物，以上药效学结果表明该黄酮木脂素或其可药用盐可预期用于制备抑制HBV DNA复制或治疗乙型肝炎病毒感染疾病药物的用途。

技术背景

乙型肝炎(乙肝)是由乙型肝炎病毒HBV引起的传染病，HBV是嗜肝DNA病毒科hepadnaviridae的一员，其形状为直径42纳米的球形颗粒。HBV是奇特的病毒，在其它动物中较少有传染性，唯有在人体或者灵长类动物黑猩猩体内才能得以复制。该病毒通过乙肝病毒携带者和乙肝病人的血液、唾液、精液、阴道分泌物进行传播，具有慢性携带状态。乙肝在我国广泛流行，因其分为垂直传播、水平传播、家庭内传播、医源性传播和性传播等多种方式，对人群感染率高，在某些地区感染率达到35％以上。据有关资料，肝炎检测阳性的患者已经达到1.89亿，而应就诊未就诊人数(携带者)将近4亿，是当前危害人民健康最严重的传染病之一。乙肝临床表现多样化，易发展为慢性乙型肝炎(CHB)和肝硬化，少数病人可转变为原发性肝癌。

近几年随着肝病的研究，发展了标准化的HBV DNA的分析，大大推进了对乙肝患者病情的了解。HBV DNA的定量分析能预测乙肝的严重性及其预后，因为HBV DNA持续阳性(即持续病毒血症)容易使乙肝病情进展和加重；高乙肝病毒(HBV DNA)含量容易促进肝硬化的形成；HBV DNA持续存在是肝细胞癌(HCC)发生的高危因素，特别是病毒含量较高、病程较长、年龄较大或合并其它肝病者；持续高浓度的HBV DNA存在，可导致失代偿性肝硬化及原发性肝重症的死亡率明显增加。同时必须认识到，HBV DNA水平与肝脏组织学的关系极其密切：文献报道经抗病毒治疗，肝脏纤维化的改善和消除明显；近期国际肝病会议报导，强效和低耐药性的抗病毒治疗，随着HBV DNA的降低和转阴，而观察到肝硬化可出现不同程度的逆转，因此现在主张肝硬化也应进行抗病毒治疗。

因此，HBV DNA指标在抗病毒治疗中的应用也起着举足轻重的作用：HBV DNA的水平是决定慢性乙型肝炎是否需要抗病毒治疗的重要指标；根据HBV DNA的不同情况分别制定出HBeAg阳性或HBeAg阴性的不同治疗标准和要求；在抗病毒治疗中，根据HBVDNA的治疗反应，判断是否病毒学早期应答进而决定长期用药的策略以取得持续性的病毒学应答，达到持续病毒抑制的目的；根据HBVDNA的病毒学的应答情况，创造HBeAg血清学的转换基础和条件，以达到其良好的中间治疗目标；根据HBV DNA持续抑制情况争取病毒持续阴性，以争取达到抗病毒最终治疗目标；根据HBV DNA持续完全受到抑制，也显示出了cccDNA的不同程度好转和消失；在抗病毒治疗中，以HBV DNA的变化来评估和预防抗病毒药物所引起的病毒变异及耐药发生的风险；一旦发生病毒变异或耐药时，HBV DNA的变化是唯一的最先的信号和诊断依据，也是治疗耐药和改变治疗策略的指导和依据。综上所述，对HBV DNA的抑制程度在乙肝的进一步诊断和治疗上有着新的重大意义，对疗效的观察，对评估乙肝预后及耐药危险性均有较大的指导作用。

由上述因素可知：抑制乙肝病毒在体内增殖的一个根本环节在于抑制HBV DNA的复制。HBV DNA水平的降低或者低于检测水平是检验抗病毒药物的一把金钥匙。所以，亚太肝脏研究学会和欧洲肝脏研究学会均将HBV DNA检测不到作为乙型肝炎病毒患者治疗终点之一。我国新药开发指南中也将受测化合物对于HBV DNA的抑制强度视为必须完成的测试项目之一。拉米呋啶之所以能够成为首选核苷类药物便是因为其具有强效的抑制HBV DNA复制之活性。